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sexta-feira, 18 de julho de 2014

Transplante de células-tronco hematopoéticas em linfoma Hodgkin



Stem cell transplantation in Hodgkin lymphoma


Rosane I. BittencourtI; Laura FogliatoII; Alessandra PazIII; Mair P. SouzaIV; Decio LernerV
IHematologista. Coordenadora do Programa de Transplante Autólogo do Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea, HC de Porto Alegre-RS
IIHematologista. Responsável pelo ambulatório de Linfomas – Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea, HC de Porto Alegre-RS
IIIHematologista. Coordenadora do Programa de Transplante Alogênico do Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea, HC de Porto Alegre-RS
IVHematologista. Programa de Transplante de Medula Óssea – Hospital Amaral Carvalho – Jaú-SP
VHematologista. Programa de Transplante no Cemo-Inca – Rio de Janeiro-RJ



RESUMO
O linfoma Hodgkin(LH) é uma malignidade hematológica que conta com um armamentário terapêutico selecionado de acordo com o estadiamento e a classificação prognóstica de cada doente. A sobrevida dos pacientes tratados para o LH clássico vem aumentando significativamente, com taxas de cura entre 80%-85%. Entretanto, 20%-25% são refratários aos tratamentos iniciais e cerca de 30% recaem após ter alcançado resposta completa. Os pacientes considerados com falha à terapia de primeira linha ainda têm uma segunda chance de cura se apresentarem quimiossensibilidade aos esquemas de salvamento, seguido por uma das modalidades de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). O TCTH autólogo representa uma estratégia atrativa para os pacientes com LH que falham ao tratamento convencional de primeira linha. Os resultados em termos de sobrevidas livre de doença e global são superiores aos esquemas de salvamento com quimioterapia convencional. Este procedimento tem finalidade curativa para 50% dos pacientes em segunda remissão quimiossensíveis e pode levar a remissões duráveis naqueles com mais de duas linhas de terapia. Atualmente, o TCTH alogênico, basicamente com condicionamento de intensidade reduzida (RIC), está indicado em pacientes com recaída precoce após o TCTH autólogo ou em pacientes bastante jovens com refratariedade a mais de duas linhas de tratamento convencional.
Palavras-chave: Linfoma Hodgkin; recaída; refratariedade; resgate; transplante de célula-tronco hematopoética.

ABSTRACT
Hodgkin's Lymphoma is a hematologic malignancy with a wide range of therapeutic options that must be chosen according to the stage and the prognostic classification of each patient. The overall survival of patients treated for classic Hodgkin's Lymphoma is increasing significantly, with current cure rates being between 80% and 85%. Nevertheless, 20% to 25% are refractory to the initial treatment and about 30% relapse after having reached a complete response. Patients that have failed standard therapy still have a second chance of cure if they present chemosensitivity to cure schemes, followed by one type of hematopoietic stem cell transplantation (TCTH). Autologous TCTH is an attractive strategy for Hodgkin's Lymphoma patients that fail in the conventional standard therapy. The results in terms of overall survival and disease-free survival are higher than the cure schemes with conventional chemotherapy. This procedure addresses the cure in 50% of chemosensitive patients in second remission, and can lead to lasting remissions for those with more than two lines of treatment. Today, allogeneic TCTH, basically with reduced intensity conditioning (RIC) is indicated for patients with premature relapse after autologous TCTH or for young patients refractory to one or more lines of conventional treatment.
Key words: Hodgkin lymphoma; relapsed; refractory; rescue; stem cell transplantation.



Introdução
O tema abordado revisa os aspectos diagnósticos, terapêuticos e as recomendações para as modalidades de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) em pacientes adultos portadores de linfoma Hodgkin (LH) recaídos e refratários após tratamentos convencionais. Antes de abordar o assunto transplante, é fundamental ressaltar a importância da presteza diagnóstica, através do estadiamento correto e da aplicação de fatores prognósticos orientadores da melhor terapêutica em primeira linha.
Durante as últimas décadas, a sobrevida dos pacientes tratados para o LH clássico vem aumentando significativamente, com taxas de cura entre 80%-85%.Este fenômeno deve-se basicamente ao desenvolvimento de novas tecnologias diagnósticas e dos regimes de quimioterapia e/ou radioterapia efetivos, além da combinação de diferentes modalidades de suporte. Mesmo com um arsenal de possibilidades terapêuticas, o LH ainda apresenta riscos de falha à quimioterapia e/ou radioterapia lançadas em primeira linha. Portadores de fatores prognósticos desfavoráveis no diagnóstico e na recaída (presença de sintomas B, estádios III e IV, doença extranodal) são candidatos a diversas combinações de quimioterápicos com posterior resgate de uma das modalidades de transplantes de células-tronco hematopoéticas, estando em maior escala o transplante autólogo e, em menor, os transplantes com doador. A tendência atual é reservar o transplante alogênico para casos mais agressivos ou recaídas precoces após o transplante autólogo, e nestes preferir aplicação de condicionamentos não mieloablativos, onde a intensidade das drogas é reduzida, contribuindo para menor toxicidade relacionada ao procedimento.
Este manuscrito tem a intenção de atualizar os especialistas e padronizar as condutas a respeito da indicação e da modalidade adequada de TCTH para os pacientes com LH que apresentam falha à primeira linha de terapia. Todas as recomendações estão baseadas na força da evidência das recentes publicações sobre o assunto.

Abordagem inicial
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a maneira mais precisa para o diagnóstico de LH como a biópsia de tecido, com avaliação anatomopatológica associada à imuno-histoquímica.2 O estadiamento deve ser de acordo com os critérios de Ann Arbor, modificados no encontro de Costwolds, que definem doença limitada (estádio inicial) e doença avançada (Tabela 1).3 A doença em estádio inicial inclui pacientes I e II, subdivididos em subgrupos favorável e desfavorável conforme o European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC,4 sendo favorável o comprometimento de menos de três sítios, idade inferior a 50 anos e velocidade de sedimentação globular (VSG) menor que 50. O Sistema Prognóstico Internacional define pacientes com doença avançada e de alto risco aqueles que apresentam idade acima de 45 anos, taxa de hemoglobina inferior a 10,5g/L, albumina inferior a 4g/L, leucócitos superiores a 15x109/L e linfócitos inferiores a 600x109/L.


A avaliação inicial deve incluir a revisão dos sintomas sistêmicos e exames laboratoriais e de imagem, hemograma e plaquetas, albumina sérica, LDH sérico, VSG, sorologia para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatites B e C, Radiografia (RX) de tórax convencional, tomografia computadorizada cervical, tórax, abdômen e da pelve, ecocardiografia bidimensional com Doppler e o teste de gravidez nas mulheres em idade fértil.5
Existem evidências bem estabelecidas de que a biópsia de medula óssea monolateral deverá ser feita apenas nos pacientes com sintomas B e/ou estádios III e IV com alteração no hemograma (grau D). Os exames FDG-PET ou PET-CT são recomendados, mas não mandatórios. Na impossibilidade de realizar tomografia por emissão de pósitron (PET), a tomografia computadorizada (TC) deve ser a escolha (grau C).5
Em adultos, a terapia preconizada para primeira linha é o esquema ABVD (quimioterapia com os citostáticos adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina), adequando-se o número de ciclos de acordo com estadiamento e a classificação prognóstica pelo EORTC. As recomendações a seguir estão bem estabelecidas na literatura.5
Recomendação Grau A
LH em estádio inicial favorável deve receber 3 a 4 cursos de ABVD. Na presença de doença bulky indica-se radioterapia de campo envolvido: 30 Gy.
Recomendação Grau B
O LH inicial desfavorável preconiza 4 a 6 ciclos de ABVD associado à radioterapia do campo envolvido com 30 Gy + 6 Gy adicional em bulky.
Recomendação Grau A
O linfoma Hodgkin em estádio avançado é candidato a 6 a 8 ciclos de ABVD, sendo discutível a associação com radioterapia.
O uso do esquema MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e predinisona) ou regimes semelhantes ou híbridos (MOPP-ABVD, MOPP-ABV) não são recomendados (grau A).6,7 O BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) não deve ser indicado como tratamento padrão. Seu uso somente é aceito em estudos clínicos controlados, pois impõe maior toxicidade, além de não existirem evidências claras sobre sua superioridade nas taxas de sobrevida global em relação ao ABVD (grau B).8,9,10
Cheson e colaboradores definiram critérios que devem ser considerados na avaliação de resposta após tratamento conforme a Tabela 2.11


Todo paciente que completou o tratamento deve ter seguimento clínico. Pacientes em remissão completa (RC) devem realizar hemograma completo e exame físico a cada três ou quatro meses pelos primeiros dois anos; a cada seis meses pelos próximos três anos e a cada doze meses até no mínimo dez anos, a partir do término do tratamento (grau C).5,11,12 Todos os pacientes devem avaliar a resposta realizando tomografia computadorizada - CT (grau A).5,11,12
Mesmo seguindo todas as recomendações em termos do diagnóstico, do estadiamento e da terapia, alguns pacientes não alcançam a cura. Cerca de 20% a 25% dos pacientes adultos com doença avançada não atingem resposta completa, comprovando uma resistência primária ao tratamento inicial. Outros 30% recaem após ter obtido a RC.5,12

Resgate de recaída e refratariedade e TCTH autólogo
Configurada a refratariedade ou a recaída, as duas medidas imediatas e simultâneas devem ser: a inscrição do paciente em um centro de transplante mais próximo e a aplicação de um esquema de resgate com a finalidade de definir a quimiossensibilidade.13 Pacientes quimiossensíveis são aqueles que atingem uma taxa de resposta superior a 50%, usando os esquemas baseados em drogas diferentes da primeira linha, e devem ser encaminhados para a modalidade de transplante autólogo, podendo ficar curados através deste procedimento.
Existem dois importantes ensaios randomizados, um do British National Lymphoma Investigation (BNLI) e outro do EBTM, comparando quimioterapia convencional com TCTH autólogo. Em ambos, o transplante autólogo apresenta significativa superioridade na sobrevida livre de doença: 53% x 10% e 55% x 34% respectivamente. Linch e colaboradores comparam a aplicação do esquema BEAM (bleomicina, etoposide, aracytin e melfalan) associado ao TCTH autólogo com o esquema BEAM sem o resgate de TCTH autólogo, sendo que há nítida melhora na sobrevida livre de doença (SLD) no grupo que recebeu BEAM+TCTH autólogo, ilustrado pela Figura 114,15


Estudos não randomizados, como o Stanford e o do Registro Francês de Transplantes, corroboram a significativa melhora na SLD em favor do TCTH autólogo.16,17 O TCTH autólogo tem finalidade curativa para 50% dos pacientes em segunda remissão quimiossensível, correspondendo a terapia padrão após o salvamento para pacientes com idade inferior a 65 anos e sem comorbidades. Este representa uma possibilidade de SLD em três anos entre 45% a 80%, além da sobrevida global em cinco anos variar entre 50% a 80%. 5-20
Os pacientes quimiorresistentes necessitam um maior número de drogas para controle da doença, mas, mesmo assim, ainda podem alcançar uma possibilidade de 20% a 30% de SLD após um terceiro regime de resgate seguido pelo TCTH autólogo.21,22,23


A logística do encaminhamento para o TCTH
Para a realidade brasileira é passível considerar as dificuldades no tratamento convencional do LH e toda a repercussão da má abordagem inicial. Atualmente, um grande número de pacientes chega ao transplante autólogo após várias combinações de quimioterapia, mas nem sempre demonstrando quimiossensibilidade, fato que interfere no desfecho.
O algoritmo abaixo poderia ser paradigma para o encaminhamento precoce e adequado aos centros de TMO.


Quimioterapia de 2ª linha: Citorredução
Esquemas de diferentes drogas e intensidades têm sido desenvolvidos como opção de resgate pré- TCTH autólogo: DHAP (cisplatina/citarabina/dexametasona); ICE (ifosfamida/carboplatina/etoposide); IGEV (ifosfamida/gemcitabina/vinoralbina); ESHAP (etoposide/metilprednisolona/citarabina/cisplatina). 24-27 O esquema ICE tem produzido taxas de resposta de 88% com eficiente mobilização das células-tronco hematopoéticas.28,29Ainda não há estudos randomizados que comparem a eficácia ou demonstrem superioridade entre estes esquemas. 26-30

Resgate


Coleta de CTH: melhor momento
O melhor momento para coletar as células progenitoras e conduzir o TCTH autólogo é após obtenção de segunda remissão, atingindo preferencialmente remissão completa (RC).31 Este efeito geralmente é obtido após a aplicação de dois a três ciclos de um esquema de resgate, contendo: ifosfamida, cisplatina, altas doses de citarabina ou gemcitabina (sem resistência cruzada ao primeiro esquema).28,29,30
A partir das publicações de Kessinger, em 1986, a coleta de célula-tronco diretamente da medula óssea foi substituída pela coleta das células-tronco periféricas, com presumível menor risco de contaminação por células tumorais.32,33

Mobilização
São empregados diferentes métodos para a mobilização das células progenitoras e não há uma uniformização e nem vantagens significativas entre as técnicas descritas na literatura.33 Akard defende a mobilização exclusivamente com fatores de crescimento, alegando um risco de toxicidade relacionado à exposição a drogas quimioterápicas, podendo provocar danos no microambiente medular e retardar a enxertia.34 Koç e colaboradores acreditam que esquemas com ciclofosfamida associada aos fatores de crescimento favorecem um maior número de CD34+ em menor número de aféreses.35 Narayanassami randomizou dois grupos de pacientes: braço A: mobilização com ciclofosfamida + G-CSF; e braço B: mobilização apenas com G-CSF, e não encontrou diferenças entre os desfechos estudados: pega e as sobrevidas livre de doença e global.36
As formas de mobilização mais empregadas são:
a) associação de ciclofosfamida + fator de crescimento. A ciclofosfamida é aplicada em doses de 2 a 7g/m2 em dose única, sete dias antes de iniciar a aplicação do fator de crescimento de colônia de granulócitos (G-CSF). A dose preconizada de G-CSF é 10 µg/kg/dia durante cinco dias.33,36
b) aplicação isolada dos fatores de crescimento de colônia de granulócitos (G-CSF) na dose convencional de 10µg/kg/dia durante cinco dias consecutivos anteriormente ao dia marcado para a coleta; ou o fator de crescimento de colônia de monócitos e granulócitos (GM-CSF) 250 µg/m2/dia - também durante cinco dias previamente à coleta de TCHP.36
O método ótimo para mobilização ainda não está estabelecido, sendo aceitas ambas as formas de mobilização.
O mínimo necessário de células-tronco hematopoéticas para garantir a pega é a partir de 2x106 CD34+. Há correlação entre a dose celular e a recomposição hematopoética. Quantidades de CD 34+ entre 2,5 e 5 x106mostraram rápida recuperação de neutrófilos, menos transfusões de plaquetas, menos uso de antibióticos e menos dias de hospitalização.37-40


Regimes de condicionamento
Há raros trabalhos randomizados avaliando os esquemas de condicionamento. Na década de 90, o grupo de Seattle comparou regimes que incluem irradiação corporal total (ICT) + ciclofosfamida/etoposide versusquimioterapia bussulfano/melfalano/thiotepa. Não houve diferença em termos de sobrevidas livre de doença e global entre estes dois grupos, porém o grupo da ICT desenvolveu mais complicações e apresentou risco aumentado para segundas neoplasias, fato que excluiu os condicionamentos contendo radioterapia da rotina.41
Os principais regimes incluindo somente quimioterapia são o BEAM (BCNU/etoposide/citarabina/melfalano), CBV(ciclofosfamida/BCNU/etoposide) e o BEAC (BCNU/etoposide/citarabina/ciclofosfamida), doses na Tabela 3. Há descrição de frequentes pneumonites intersticiais associadas ao CBV.41 O esquema BEAM é o mais usado pelos grupos europeus, que enfatizam sua alta resposta antitumoral com toxicidade aceitável.42-45 Wang e colaboradores compararam uma série histórica entre o CEB (ciclofosfamida/etoposide/carmustina) e o BEAM. A taxa de resposta foi equivalente, com tendências favoráveis para o BEAM, mostrando uma sobrevida global maior 84 vs 60% obtida com o CEB.46




O transplante alogênico
O papel do TCTH alogênico tem sido historicamente controverso.47,48,49 Cada vez mais, o transplante alogênico mieloablativo tem sido substituído pelo TCTH não mieloablativo ou de intensidade reduzida (RIC).50
Há relatos que TCTH alogênico mieloablativo cursa com menores taxas de recaída quando comparado ao TCTH autólogo, sugerindo um forte efeito do enxerto contra o linfoma, relacionado à doença do enxerto contra hospedeiro (DECH).49,50,51 Apesar do efeito imunológico do enxerto contra o linfoma, a sobrevida parece se equiparar ao TCTH autólogo, pela alta taxa de mortalidade relacionada (TMR) ao transplante alogênico mieloablativo.48,49,50 Embora os dados atualizados mostram perspectivas um pouco mais animadoras, ainda a TRM está em torno de 43%, e uma sobrevida livre de eventos atingindo apenas 20% em cinco anos.51
Considerando que os resultados do TCTH alogênico mieloablativo em LH ainda são insatisfatórios, com TRM elevada e baixas taxas de sobrevida, no momento atual, este procedimento está reservado para casos especiais dentro de estudos clínicos.


Transplante alogênico: condicionamento de intensidade reduzida (RIC)
Esta modalidade passou a ser adotada principalmente porque o procedimento mieloablativo está atrelado a muitas complicações.52 O RIC tem uma indicação precisa em pacientes com idade inferior a 45 anos, ou que falharam ao transplante autólogo, ou refratários a mais de duas linhas de tratamento iniciais e apresentando fatores preditivos de alto risco. Nestes casos, o RIC parece ser benéfico, pois impõe uma reação do enxerto contra linfoma e as taxas de TRM são inferiores a 20%.53 O Lymphoma Working Party (LWP) publicou dados comparando os dois regimes alogênicos: mieloablativo e RIC.50 A sobrevida global foi superior no RIC e existe tendência a uma melhor SLD, conforme a Figura 3.




Regimes de condicionamento para o TCTH alogênico RIC
Não há consenso em relação aos regimes de condicionamento no TCTH alogênico RIC. A maioria dos grupos utiliza fludarabina associada a agentes alquilantes. Recente publicação refere bons resultados associados ao esquema fludara + melfalan: baixas taxas de TRM (7%) e sobrevidas: global 64% e livre de doença em 32%.54 A Tabela 4contém alguns dos regimes mais usados em RIC.




Transplante alogênico não relacionado
O uso de doadores alternativos para TCTH em LH ainda tem poucos dados na literatura. É mencionado apenas como opção experimental, dentro de estudos clínicos e recrutando um grupo seleto de pacientes.55

Conclusões
O LH é um dos cânceres hematológicos de adultos com ótimas possibilidades de cura mediante os bons esquemas de quimioterapia, como o ABVD e/ou radioterapia disponíveis na atualidade. No entanto, resta um percentual de doentes que falham aos tratamentos convencionais, necessitando de salvamento e posterior abordagem com TCTH.
É consenso universal que a melhor alternativa após a recaída ou refratariedade à primeira linha com o protocolo ABVD, é o TCTH autólogo. Este procedimento consiste em recomendação grau A, com força de evidência 1++ para todos aqueles com idade inferior a 65 anos e com quimiossensibilidade ao esquema de resgate. O TCTH alogênico, na sua categoria mieloablativa, tem sido proscrito na prática clínica devido à toxicidade atrelada. A taxa de mortalidade relacionada a este procedimento é bastante elevada e a sobrevida global não contrabalança os riscos. Já o transplante alogênico com condicionamento de intensidade reduzida (RIC) tem demonstrado conveniência no grupo que recaiu após o transplante autólogo e naqueles pacientes com idade inferior a 45 anos, refratários a mais de duas linhas de tratamento, com baixa quimiossensibilidade. A literatura aponta o TCTH alogênico RIC como uma recomendação de grau C, nível de evidência 2-, que pode ter um papel em portadores de LH que não alcançaram respostas com as melhores opções de primeira ou segunda linha.
As informações colhidas a partir da revisão das últimas publicações sistemáticas associadas às experiências dos centros transplantadores brasileiros serviram de base para este consenso, permitindo somente as recomendações com evidências para a indicação das modalidades de transplantes de células-tronco hematopoéticas.

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 Correspondência: Rosane Bittencourt
Serviço de Hematologia – Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Ramiro Barcelos, 2350 – Largo Eduardo Faraco
90000-035 – Porto Alegre-RS – Brasil
E-mail: rbittencourt@hcpa.ufrgs.br

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