Marlene FreireI; Reginaldo Botelho TeodoroII; Dulcinéia Aparecida NogueiraIII; Danielle Patrícia Castanheira RitaIV; Elmiro Ribeiro FilhoV; Lílian Vieira de SousaV
IProfessor Adjunto da Disciplina de Reumatologia - UFTM
IIProfessor Assistente da Disciplina de Reumatologia - UFTM
IIIMédico Assistente da Disciplina de Hematologia - UFTM
IVResidente (R2) em Reumatologia - UFTM
VResidente (R2) em Hematologia - UFTM
IIProfessor Assistente da Disciplina de Reumatologia - UFTM
IIIMédico Assistente da Disciplina de Hematologia - UFTM
IVResidente (R2) em Reumatologia - UFTM
VResidente (R2) em Hematologia - UFTM
RESUMO
O aparecimento do anticorpo contra fator VIII é um fenômeno bem estabelecido na hemofilia A, ocorrendo em 5 a 15% dos pacientes hemofílicos dos Estados Unidos, Inglaterra, Suécia e França. Nos pacientes não-hemofílicos o seu aparecimento é raro, podendo ocorrer em indivíduos saudáveis, principalmente idosos e mulheres no puerpério, pacientes com neoplasia maligna ou doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e síndrome de Sjögren. Descrevemos o caso de uma paciente de 64 anos de idade, portadora de artrite reumatoide soropositiva há 23 anos, que há 10 dias desenvolveu equimoses e hematomas progressivos cuja investigação foi compatível com a presença de anticorpo contra fator VIII. Foi instituída terapia com metilprednisolona, ciclofosfamida endovenosa, imunoglobulina e reposição de complexo protrombínico, com remissão do quadro hemorrágico e negativação do anticorpo contra o fator VIII. Concluímos com esse caso que, apesar de ser rara, a presença de inibidores adquiridos do fator VIII deve ser pesquisada quando pacientes portadores de doença autoimune desenvolvem manifestações hemorrágicas associadas ao prolongamento do TTPA com TAP e contagem plaquetária normais.
Palavras-chave: artrite reumatoide, inibidor do fator VIII, hemofilia A adquirida.
INTRODUÇÃO
A hemofilia A adquirida é uma alteração rara da coagulação sanguínea caracterizada pelo aparecimento de anticorpos circulantes contra a atividade pró-coagulante do fator VIII.1 Essa condição pode ocorrer em associação com doenças autoimunes, como artrite reumatoide (AR),1-8 lúpus eritematoso sistêmico (LES)2,3 e síndrome de Sjögren.9 A hemofilia A adquirida também tem sido relatada em idosos sadios,7,8 mulheres no pós-parto8 e pacientes com neoplasia maligna,2 além de ser relacionada ao uso de fármacos como a penicilina.3,8
Várias terapias incluindo corticosteroide, ciclofosfamida, ciclosporina ou vincristina têm sido usadas para reduzir ou eliminar os inibidores do fator VIII. Tratamentos com altas doses de imunoglobulina, interferon e plasmaférese têm sido relatados, porém atualmente não se tem definida nenhuma terapia "padrão ouro".4,5,10 O esquema de tratamento mais utilizado quando da associação com doenças autoimunes consiste na combinação da metilprednisolona e ciclofosfamida.4,5,7,10,11 Nos últimos anos, tem sido citado que o rituximabe poderá ser um valioso agente no tratamento da hemofilia adquirida.11
Descrevemos o caso de uma paciente com AR que apresentou quadro hemorrágico grave com diagnóstico de hemofilia A adquirida.
RELATO DE CASO
A paciente tem 64 anos de idade, é parda, viúva, natural de Ibiá ( mg) e procedente de Frutal ( mg). Tem história de equimoses e hematomas progressivos por todo corpo há 10 dias. Foi admitida pela primeira vez no Hospital Escola da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) em abril de 2005. Apresentava diagnóstico de AR há 23 anos e fazia uso de prednisona 5 mg/dia desde o início da doença, em acompanhamento facultativo. No exame físico, encontramos equimoses e hematomas extensos em membros inferiores (Figuras 1 e 2), abdome e vulva, além das mãos com desvio ulnar dos dedos e espessamento sinovial nas articulações metacarpofalangianas.
Os exames laboratoriais mostraram hemácias de 2.370.000/mm3, hemoglobina de 7,4 g/dL, hematócrito de 22,4%, plaquetas de 340.000/mm3, proteína C reativa de 23,3 mg/dL, ±1-glicoproteína ácida de 1,0 g/dL, velocidade de hemossedimentação de 50 mm na primeira hora, tempo de ativação de protrombina (TAP) com 78% de atividade e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) com relação paciente-teste de 3,45 (normal de 0,9 a 1,25). A dosagem de fator reumatoide foi de 51,6 UI/mL (valor de referência < 10 UI/mL). A dosagem de fator VIII foi de 4,3% (valor de referência 50 a 150%) e a dosagem do inibidor de fator VIII foi maior que 10 UI Bethesda. Diante do alargamento do TTPA, da redução da dosagem do fator VIII e da presença de anticorpo contra o fator VIII, foi feito o diagnóstico de hemofilia A adquirida (moderada intensidade = nível de Fator VIII entre 1 e 5%).
O tratamento durante a internação consistiu na realização via endovenosa de três ciclos de metilprednisolona 700 mg/dia, dois ciclos de 25g de imunoglobulina, ciclofosfamida 500 mg com intervalo de 21 dias entre eles e reposição de complexo protrombínico (Fator VIII 1250 UI de 12/12 horas por 15 dias).
A paciente evoluiu com melhora importante do quadro clínico, normalização do TTPA e negativação do anticorpo contra o fator VIII em um mês de tratamento. Recebeu alta em uso de prednisona 100 mg/dia e foi submetida a mais três ciclos mensais de ciclofosfamida 500 mg via endovenosa no Ambulatório de Reumatologia. Em agosto de 2005, foi suspensa a ciclofosfamida, permanecendo a paciente em acompanhamento no ambulatório com evolução favorável.
DISCUSSÃO
O relato do caso mostra uma paciente com doença autoimune que desenvolveu hemofilia adquirida e foi tratada com sucesso com uma combinação de metilprednisolona, imunoglobulina, reposição de fator VIII/complexo protrombínico e ciclofosfamida endovenosa.
O diagnóstico diferencial de equimoses e/ou hematomas cursando com alargamento do TTPA, a redução da dosagem do fator VIII e a presença do inibidor de fator VIII caracterizando a hemofilia adquirida inclui neoplasias ou doenças autoimunes como AR, LES e síndrome de Sjögren, uso de drogas como penicilina, mulheres no pós-parto e idosos sadios.
A associação de AR com o anticorpo antifator VIII circulante é rara. Os inibidores do fator VIII em pacientes não-hemofílicos são geralmente associados a sangramento severo, que pode levar à morte em mais de 20% dos casos.1,4 O principal objetivo do tratamento da hemofilia adquirida, além de controlar as hemorragias, é erradicar o anticorpo contra o fator VIII.10
O tipo, a extensão e a gravidade da hemorragia em pacientes com autoanticorpos (hemofilia adquirida) diferem da observada em pacientes com hemofilia A e que desenvolvem inibidores. Nesses pacientes, os sangramentos se iniciam na infância e ocorrem nas articulações, nos músculos e em tecidos moles, sendo que a presença de inibidores do fator VIII não aumenta a frequência de episódios hemorrágicos, mas dificulta o controle de tais eventos. Já os pacientes com hemofilia adquirida são habitualmente adultos com hemorragias súbitas, mais graves na pele, em tecido subcutâneo e nos músculos; as hemartroses são menos comuns.10,11
O fato de a produção de anticorpo antifator VIII não estar associada à atividade da doença, como observado no caso descrito, sugere a importância de monitorar a coagulação sanguínea nos pacientes em remissão clínica e com manifestações hemorrágicas. O diagnóstico precoce é de suma importância, pois, apesar de rara, essa condição é muito grave e com alta mortalidade.3,4,6
Concluímos com a apresentação desse caso que a pesquisa de inibidores adquiridos contra o fator VIII deve ser realizada em pacientes com doença autoimune que desenvolvem manifestações hemorrágicas na vigência de TTPA prolongado com TAP e contagem plaquetária normais.
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Endereço para correspondência: Marlene Freire.Departamento de Clínica Médica
Disciplina de Reumatologia.
Rua Getúlio Guaritá, sem número, bairro Abadia.
CEP 38025-110. Uberaba, MG.
E-mail: m.freire@terra.com.br
Recebido em 10/04/2008.
Aprovado, após revisão, em 11/01/2009.
Aprovado, após revisão, em 11/01/2009.
Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.
Trabalho realizado na disciplina de Reumatologia e Hematologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) - Uberaba, MG.
Trabalho realizado na disciplina de Reumatologia e Hematologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) - Uberaba, MG.
Erworbene Hämophilie mit rheumatoider Arthritis
Marlene FreireI ; Reginaldo Botelho TeodoroII ; Dulcinea Aparecida NogueiraIII ; Danielle Patricia Castanheira RitaIV ; Elmiro FilhoV Ribeiro ; Lilian Vieira de SousaV
Stellvertretender IProfessor für Rheumatologie - UFTM
IIProfessor Wizard of Rheumatology - UFTM
IIIMédico Assistant Professor für Hämatologie - UFTM
IVResidente (R2) in der Rheumatologie - UFTM
VResidente (R2) in der Hämatologie - UFTM
Postanschrift
ZUSAMMENFASSUNG
Das Aussehen der Antikörper gegen Faktor VIII ist ein etabliertes Phänomen bei Hämophilie A, in 5-15% der Hämophilie -Patienten in den USA , England , Schweden und Frankreich auftreten. In Nicht- Bluter sein Aussehen ist selten und in gesunden Personen auftreten , meist ältere Menschen und Frauen nach der Geburt , Patienten mit malignen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes , rheumatoider Arthritis und Sjögren- Syndrom. Wir beschreiben den Fall einer 64- jährigen Frau mit seropositiver rheumatoider Arthritis seit 23 Jahren, Vor 10 Tagen entwickelte progressive Hautblutungen und Blutergüsse ihrer Untersuchung war es, mit der Anwesenheit von Antikörper gegen Faktor VIII kompatibel. Die Therapie mit Methylprednisolon , intravenöse Cyclophosphamid, Immunglobulin- Ersatz-und Prothrombin-Komplex , mit Remission der Blutung und negativer Antikörper gegen Faktor VIII wurde eingeleitet . Wir schließen aus diesem Fall, dass , wenn auch selten , die Anwesenheit von erworbenen Faktor -VIII-Inhibitoren sollte untersucht bei Patienten mit Autoimmunerkrankungenzu entwickeln hämorrhagischen Manifestationen mit verlängerter aPTT mit TAP und normaler Thrombozytenzahl zugeordnet werden.
Stichwort: rheumatoide Arthritis, Faktor VIII -Inhibitor, erworbener Hämophilie .
EINFÜHRUNG
Erworbener Hämophilie A ist eine seltene Blutungsstörung , die durch das Auftreten von zirkulierenden Antikörpern gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII. 1. Dieser Zustand kann in Verbindung mit Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis ( RA) von 0,1 bis 8 Lupus erythematodes erythematosus (SLE) und 2,3 Sjögren.9 Syndrom erworbene Hämophilie auch bei gesunden älteren Frauen in der Post 7,8 parto8 und Patienten mit malignen Erkrankungen berichtet , 2 sowie an der Verwendung von Arzneimitteln, wie im Zusammenhang penicilina.3 8
Verschiedene Therapien einschließlich Corticosteroiden , Cyclophosphamid , Vincristin oder Cyclosporin wurden zur Verringerung oder Beseitigung der Faktor VIII -Inhibitoren. Die Behandlung mit hohen Dosen von Immunglobulin , Interferon und Plasmapherese sind berichtet worden , aber heute gibt es keine festgelegten "Goldstandard" -Therapie .4,5,10 Das Behandlungsschema verwendet , wenn mehr mit Autoimmunerkrankungen, ist eine Kombination von Methylprednisolon und cyclophosphamide.4 , 5,7,10,11 in den letzten Jahren haben Rituximab gesagt könnte ein wertvolles Mittel bei der Behandlung von Hämophilie adquirida.11 sein
Wir beschreiben den Fall eines Patienten mit RA, die schwere hämorrhagische mit erworbener Hämophilie diagnostiziert entwickelt.
FALLBERICHT
Der Patient ist 64 Jahre alt, ist braun , die Witwe , in Ibia (mg) geboren und wohnhaft in Fruity ( mg). Haben eine Geschichte der fortschreitenden Hautblutungen und Prellungen am ganzen Körper für 10 Tage. Wurde zum ersten Mal an das Krankenhaus von der Bundesuniversität von Triangulo Mineiro ( UFTM ) im April 2005 zugelassen. Patienten mit RA wurde vor 23 Jahren diagnostiziert und seit dem Ausbruch der Krankheit in der freiwilligen Überwachung Prednison 5 mg / Tag eingesetzt. Bei der körperlichen Untersuchung fanden wir große Hämatome und Hautblutungen in den unteren Extremitäten (Abbildungen 1 und 2) , Bauch und Vulva , die Hände auch mit Ulnardeviation Finger und Synovitis in den Fingergrundgelenken .
Labortests zeigten 2.370.000/mm3 Erythrozyten, Hämoglobin 7,4 g / dl , Hämatokrit 22,4% , Thrombozyten 340.000/mm3 , C -reaktives Protein von 23,3 mg / dl ± 1 - Säure-Glykoprotein 1,0 g / dl , Blutsenkungsgeschwindigkeit 50 mm in der ersten Stunde , die Betriebszeit Prothrombin (TAP) mit 78% der Aktivität und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ( APTT) in Bezug auf Patienten - Test 3,45 ( Normal zwischen 0,9 und 1,25 ) . Die Messung der Rheumafaktor 51,6 IU / ml ( Referenzwert <10 IU / ml) . Die Dosierung von Faktor VIII bei 4,3 % ( Referenzwert von 50 bis 150 %) und Dosierung von Faktor-VIII- Inhibitor war größer als 10 IU Bethesda . Angesichts der Erweiterung des APTT , reduzierten Dosierung von Faktor VIII und die Anwesenheit von Antikörpern gegen Faktor VIII wurde mit erworbener Hämophilie A ( = mittlerer Intensität Faktor VIII-Plasmaspiegel von 1 bis 5%) diagnostiziert.
Behandlung während des Krankenhausaufenthaltes bestand in drei Zyklen intravenöse Methylprednisolon 700 mg / Tag, zwei Zyklen von 25 g Immunglobulin , Cyclophosphamid 500 mg im Abstand von 21 Tagen zwischen ihnen und Neupositionierung des Prothrombin -Komplexes ( Faktor VIII 1.250 UI 12 / 12 Stunden pro 15 Tage) .
Der Patient entwickelte schwere klinische Verbesserung , Normalisierung der APTT und negative Antikörper gegen Faktor VIII in einem Monat der Behandlung. Sie wurde am Prednison 100 mg / Tag entlassen und unterzog sich drei Monatszyklenvon Cyclophosphamid 500 mg intravenös an der Klinik für Rheumatologie . Im August 2005 wurde Cyclophosphamid eingestellt, und der Patient wurde in der Klinik mit günstigen Ergebnis gefolgt .
DISKUSSION
Dieser Fallbericht beschreibt einen Patienten mit Autoimmunerkrankung , die erworbener Hämophilie entwickelt und wurde erfolgreich mit einer Kombination von Methylprednisolon behandelt , Immunglobulin- Ersatz VIII / Prothrombinkomplexfaktoren- und intravenösen Cyclophosphamid .
Die Differentialdiagnose der Druckstellen und / oder Hämatome mit Erweiterung der APTT schrieben , reduzierten Dosierung von Faktor VIII und Gegenwart des Inhibitors von Faktor VIII erworbener Hämophilie umfasst Charakterisierung der Malignität oder Autoimmunerkrankungen wie RA , SLE und Sjögren-Syndrom , Drogenkonsum Penicillin, Frauen nach der Geburt und gesunde ältere Menschen.
Der Verband der RA mit Anti- Faktor-VIII- Antikörper- Lager ist selten. Die Faktor -VIII-Inhibitoren in nicht- Hämophilie -Patienten sind in der Regel mit schweren Blutungen, die zum Tod in mehr als 20 % der cases.1 führen können, verbunden ist, ist 4 Das Hauptziel der Behandlung des erworbenen Hämophilie, Blutungen und Steuerung zu beseitigen Antikörper gegen Faktor VIII.10
Art, Umfang und Schwere von Blutungen bei Patienten mit Autoantikörpern (erworbene Hämophilie) unterscheiden sich von der bei Patienten mit Hämophilie A und Inhibitoren , die Entwicklung beobachtet. Bei diesen Patienten ist die Blutung in der Kindheit beginnt und treten in Gelenken, Muskeln und Weichgewebe und der Anwesenheit von Faktor -VIII-Inhibitoren nicht die Häufigkeit von Blutungen erhöhen, aber schwierig, solche Ereignisse. Patienten mit erworbener Hämophilie sind in der Regel für Erwachsene mit schweren Haut, Unterhaut und Muskulatur plötzlichen Blutungen; Hämarthrosen weniger comuns.10 , 11
Die Tatsache, daß die Anti- Faktor-VIII- Antikörper-Produktion nicht mit Krankheitsaktivität , wie im beschriebenen Fall beobachtet wird, deutet auf die Bedeutung der Überwachung der Blutgerinnung bei Patienten in klinischer Remission und hämorrhagische Manifestationen . Eine frühzeitige Diagnose ist von größter Bedeutung , weil , wenn auch selten , ist diese Bedingung sehr ernst und Hoch mortalidade.3 , 4,6
Wir schließen mit der Darstellung dieser Fall, dass die Forschung von erworbenen Inhibitoren gegen Faktor VIII ist bei Patienten mit Autoimmunerkrankung , die hämorrhagische Manifestationen in Gegenwart von verlängerten aPTT mit TAP und normale Blutplättchen entwickeln, durchgeführt werden.
Feedback
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Korrespondenzadresse :
Marlene Freire .
Abteilung für Klinische
Für Rheumatologie .
Rua Getúlio Guarita ohne Zahl , Kreis Abbey.
CEP 38025-110 . Uberaba , MG .
E -Mail : @ m.freire terra.com.br
Am 10.04.2008 erhielt .
Genehmigt am 11.01.2009 .
Wir erklären, keine Interessenkonflikte .
Studium an der Rheumatologie und Hämatologie, Abteilung für Innere Medizin , Bundesuniversität von Triangulo Mineiro ( UFTM ) durchgeführt - Uberaba , MG
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