Fungal toxins are poisoning Africa’s children, says new report

By Catherine Matacic

Children in Africa and parts of Asia are falling victim to an “invisible” epidemic—fungal toxins in food that can stunt their growth and delay their development, according to a new report from the International Agency for Research on Cancer and funded in part by the Bill & Melinda Gates Foundation. The two main toxins—aflatoxin and fumonisin—are present in dangerously high levels in groundnuts, cassava, and corn, which make up the bulk of children’s diets from Benin to Kenya.

The toxins have long been known to cause liver cancer and, in high enough concentrations, death. But this is the first time that they have been shown by multiple studies to contribute significantly to childhood development.

“It’s a massive problem” largely unknown in developed nations, says J. David Miller, a fungal toxicologist at Carleton University in Ottawa and one of the report authors. “Enormous amounts of money are spent [in the United States and Western Europe] to keep you from being exposed to these kinds of toxins.”

The toxins, byproducts of the Aspergillus and Fusarium fungi, are endemic in cornfields around the world. The difference is that U.S. and European producers do all they can to eliminate the contaminants to meet strict standards for human consumption—20 parts per billion (ppb) in the United States and just 2 ppb in Europe. Fields are heavily treated, and crops are processed so that any remaining toxins are leached out. Food that isn’t up to standard is used as animal feed or burned. Altogether, U.S. food producers spend between $500 million and $1.5 billion each year managing fungal toxins.

But in countries where food shortages are chronic, few farmers have the ability to treat their crops and enforcement is lax. The best-quality products are sold for export. “It makes me cry when I’m in Nampula in Mozambique and the women are there on the floor, sorting the grain by hand, trying to get the very best grain together and then send it to Europe,” says Peter J. Cotty, a plant pathologist with the U.S. Department of Agriculture’s Agricultural Research Service in Tucson, Arizona. “And it gets rejected by Europe. But it gets into the European bird feed market, which allows 50 [ppb], which no one in a developed nation would ever allow people to eat.”

People back home are stuck with food with even higher levels of toxicity—sometimes in the thousands of ppb.

Researchers aren’t certain about exactly how the toxins affect children, but the new report brings together six recent studies that show that children with high levels of toxin biomarkers in their blood are shorter and weigh less than other children their age. They also grow at a slower pace than their peers. Preliminary studies suggest the effects may have something to do with immune system activation and the way the body absorbs nutrients.

The report also lays out recommendations for controlling the problem, including treating fields with natural biocontrols, improving food storage conditions, and diet diversification. It also calls for the development of rapid screening methods that would be able to quickly detect the toxins in blood.

Miller says that the problem is as much social as scientific. “It just seems to be intractable for a whole variety of reasons,” he says. “If you look in the scientific literature, 50 years ago, public policy people said more or less exactly what we’re saying now. And here we are.”

Prevalência e susceptibilidade de leveduras vaginais

Prevalence and susceptibility of vaginal yeast

Leonilda Chiari Galle^I; Maria José Soares Mendes Gianinni^II

^IMestre em Análises Clínicas; professora de Citologia Clínica da Faculdade de Farmácia da Universidade do Oeste Paulista (UNOESTE); biologista do Instituto Adolfo Lutz/Laboratório de Presidente Prudente
^IIProfessora-adjunta do Departamento de Análises Clínicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual Paulista (UNESP)/campus de Araraquara

Endereço para correspondência

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RESUMO

Entre as vulvovaginites, a candidíase é apontada como a causa mais freqüente em mulheres na idade fértil. Atualmente, várias pesquisas mostram aumento na freqüência das espécies não-albicans e grande preocupação com episódios de repetição, assim como sua relação com a resistência ao tratamento.
OBJETIVO: O presente estudo teve como objetivo verificar a distribuição de gêneros e espécies de leveduras causadoras de vaginite e analisar o perfil de sensibilidade das leveduras frente às drogas antifúngicas.
MATERIAL E MÉTODO: Foram colhidas amostras de fluido vaginal de 250 pacientes para cultura, realizados identificação e antifungigrama dos isolados.
RESULTADOS: Leveduras do gênero Candida estavam presentes em 27,6% das amostras. Candida albicans foi a levedura mais isolada em 74% dos casos, seguida de Candida glabrata, em 14,5%; Candida tropicalis, em 7,3%; e Candida parapsilosis, em 4,3%. Todos os isolados Candida albicans foram sensíveis à anfotericina B, e apenas um isolado da espécie não-albicans apresentou concentração inibitória mínima (CIM) mais elevada (2µg/ml). Em Candida albicans, 5,9% das amostras mostraram-se sensíveis, dependendo da dose de fluconazol, e 9,8%, resistentes. Apenas um isolado mostrou-se resistente, com CIM de 8µg/ml, para itraconazol. Nas espécies não-albicans, 11,7% dos isolados foram considerados resistentes ao fluconazol e 23,5, ao itraconazol.
CONCLUSÃO: Candida albicans foi a espécie mais freqüentemente encontrada na microbiota vaginal; no entanto, outras espécies foram também comuns nessa população. Porcentual importante de isolados de Candida albicans e não-albicans foi resistente a fluconazol e itraconazol, mostrando a importância de realização de testes de identificação e antifungigrama para os episódios de candidíase vaginal.

Unitermos: Candidíase, Fluido vaginal, Antifungigrama

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ABSTRACT

Among the vulvovaginitis, candidiasis is the most frequent cause in women at reprodutive age of and several researches have shownd an increase in the frequency of the species non-albicans, and a great concern with repetitive episodes, as well as its relationship with the resistance to the treatment.
OBJECTIVE: The purpose of this study was to verify the yeast species that cause vaginitis and their susceptibility to antifungal agents.
MATERIAL AND METHOD: Vaginal swabs were colleted from 250 patients and were evaluated for culture, species identification and susceptibility to antifungal agents.
RESULTS: Candida was present in 27.6% of the samples. Candida albicans was the predominant species (74%), followed by Candida glabrata (14.5%), Candida tropicalis (7,3%) and Candida parapsilosis (4,3%). All the C. albicans isolates were susceptible to anfotericin B and only one sample of non-albicans showed greater MIC (2mg/mL). 5.9% of C. albicans strains were susceptible-dose dependent to FLU and 9,8% resistant. Only one sample showed resistance to itraconazol, with CIM 8mg/mL. In the species non-albicans, 11.8% of the isolates were considered resistant to fluconazol and 23.5% to itraconazol.
CONCLUSION: Candida albicans is the most frequent in the vaginal microenviroment, however non-albicans are common vaginal isolates even in a primary care population. The species isolated are less susceptible to fluconazole and itraconazole than most C. albicans, showing the importance of the performance of the identification tests and susceptibility to antifungal agents of vulvovaginal candidiasis.

key words: Candidiasis, Vaginal fluid, Antifungal agents susceptibility

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Introdução

A candidíase vulvovaginal (CVV) é a segunda causa mais freqüente de vulvovaginite. Estima-se que 75% das mulheres terão um episódio de CVV ao longo de suas vidas, sendo que 40% a 50% destas teriam a segunda infecção e cerca de 5% poderiam adquirir padrão crônico, com episódios de repetição^{(6, 16, 17)}.

Candida spp é responsável por 15% a 25% dos casos de vaginites, sendo causada por isolados que habitam as mucosas vaginal e digestiva e que crescem em meio favorável ao seu desenvolvimento^{(3, 17)}. Candida albicansestá presente como microbiota vaginal normal em 15% a 20% das mulheres adultas saudáveis e em 30% a 40% das grávidas^{(5, 6, 19)}. Outras espécies como Candida glabrata e Candida parapsilosis podem estar presentes em proporções relativamente menores⁽²⁾.

Nos Estados Unidos, a incidência de vaginite micótica dobrou entre 1989 e 1990, coincidindo com aumento de 80% no uso de antimicóticos no mesmo período⁽⁷⁾. O diagnóstico da CVV deve ser bem estabelecido, com todos os critérios clínicos e exames laboratoriais adequados, para que não ocorram erros e o uso desnecessário de drogas antimicóticas. O autodiagnóstico da CVV, sem exame microscópico e/ou avaliação clínica, dificulta os estudos epidemiológicos e pode induzir resistência do microrganismo ao tratamento convencional.

De modo geral, os estudos demonstram através da cultura do fluido vaginal que Candida albicans está presente em 84% dos casos de CVV, seguida de Candida glabrata (11,7%), Candida tropicalis (5,3%), Candida krusei(2,6%) e outras espécies (2%)⁽⁸⁾. Em nosso meio⁽¹⁰⁾, foram observadas prevalências de 86,4% para C. albicans, 4,5% para C. glabrata, 3,9% para C. parapsilosis, 2,7% para C. tropicalis e 1,4% para outras espécies.

O presente estudo tem como objetivo verificar a distribuição de espécies de leveduras causadoras de vaginite e analisar o perfil de sensibilidade das leveduras frente às drogas antifúngicas.

Material e método

Independente de sintomas, foi colhido fluido vaginal de 250 pacientes para a realização de pesquisa direta e isolamento de leveduras através de cultura, no período entre outubro de 2000 e setembro de 2001.

Para pesquisa direta, o esfregaço do fluido vaginal de cada paciente foi corado pelo método de Gram e examinado microscopicamente. Os resultados foram considerados positivos na presença de hifas e/ou blastoconídios. Para isolamento de leveduras, as amostras foram distribuídas em tubos com ágar-Sabouraud e cloranfenicol e incubadas à 25ºC por até 15 dias. As culturas que não apresentaram qualquer crescimento foram consideradas negativas.

Nos casos em que a cultura foi positiva, as colônias foram submetidas a exame microscópico, com solução salina, para confirmação do crescimento de leveduras. Todas aquelas com características macroscópicas diversas foram plaqueadas em meio Chromagar Candida, para isolamento de múltiplas espécies. As colônias com morfologia uniforme foram reisoladas em placas para obtenção de colônias puras e, posteriormente, submetidas às provas para identificação de gênero e espécie, segundo Lacaz et al.⁽⁹⁾. As provas foram realizadas com uma cepa controle positivo Candida albicans ATCC 64548.

As espécies consideradas não-C. albicans foram identificadas através de sistema de identificação denominado API-20 C AUX (Bio Meurieux, França).

O uso da técnica de microdiluição permitiu determinar a sensibilidade in vitro de todas as leveduras isoladas aos antifúngicos de uso convencional: fluconazol (Pfizer Laboratórios do Brasil), itraconazol (Janssen-Cilag do Brasil) e anfotericina B (Sigma, Illinois, EUA) utilizando metodologia M-27-A, NCCLS⁽¹¹⁾ e modificada por Rodriguez-Tudella⁽¹⁴⁾.

As drogas foram conservadas ao abrigo da luz até o momento do uso. Para realização das provas, solução concentrada foi preparada e, com cada solução-mãe, foram feitas dez concentrações decrescentes de antifúngicos, que variaram entre 16µg/ml e 0,03µg/ml para anfotericina B e itraconazol e, de 64 µg/ml a 0,12µg/ml para fluconazol.

A concentração inibitória mínima foi determinada utilizando microplacas de fundo plano, com 96 cavidades distribuídas em oito fileiras de A até H, com 12 cavidades cada uma. Nas colunas de números 2 a 11, foram dispensados 100 µl de cada solução de antifúngico, da maior até a menor concentração. Reservou-se a coluna número 12 para controle positivo de crescimento. Em seguida foram dispensados 200µl do meio nas cavidades da coluna 1, como controle de esterilidade.

O meio de cultura utilizado foi o RPMI 1640 (Sigma, Illinois, EUA) tamponado com ácido morfopropileno sulfônico (MOPS) 1,65M, pH 7,2, acrescido de L-glutamina 200mM e 2% de glicose para otimizar o crescimento do fungo.

Os inóculos foram preparados ressuspendendo, em solução salina esterilizada, colônias com crescimento de 24 horas, em meio de ágar-Sabouraud sem cloranfenicol, feitas de cada uma das amostras. A turbidez foi ajustada para corresponder a 5x10⁶ UFC/ml e, após homogeneização, dispensaram-se 100µl da solução nas últimas 11 cavidades de cada fileira. Para controle de qualidade em todas as placas, realizou-se também o ensaio com a cepa-padrão Candida parapsilosis (ATCC 22019). As placas foram devidamente fechadas e, no caso de anfotericina B, embaladas com papel alumínio, para incubação a 37ºC por 24 horas, sob agitação.

A determinação da concentração inibitória mínima (CIM) foi feita, após a leitura a 405nm automatizada, por leitor de microplacas (ELISA), da densidade ótica de cada orifício. O aparelho foi programado de forma que considerou a coluna 1 como branco dos reagentes. Considerou-se como controle positivo, com 100% de crescimento, o valor da densidade ótica obtida no orifício número 12.

A CIM para cada droga foi determinada com 80% e 50% de inibição do crescimento. A CIM 80% foi determinada como a menor concentração da droga, com valor de absorbância menor, ou igual, aos 20% do valor lido no orifício 12, ou seja 20% do crescimento encontrado no orifício do controle positivo. A CIM 50% foi calculada de maneira semelhante.

O ponto de corte para determinar isolamentos sensíveis e resistentes foi aquele proposto no documento M27 A, NCCLS⁽¹¹⁾, considerando a amostra sensível ao fluconazol se CIM < 8µg/ml; com sensibilidade dependente da dose (SDD) se CIM = 16µg/ml ou 32µg/ml; e resistente se CIM > 64µg/ml. Para itraconazol, as amostras foram consideradas sensíveis quando CIM < 0,125µg/mL; com SDD se CIM = 0,25µg/mL ou 0,5µg/mL; e resistente se CIM > 1µg/mL. Para anfotericina B, considerou-se sensível a amostra cujo resultado de CIM foi < 1.

Resultados

Entre as 250 pacientes participantes da pesquisa, 86% estiveram na faixa etária variando de 16 a 45 anos.

Dos 250 esfregaços de fluido vaginal submetidos à coloração de Gram, 42 (16,8%) e 69 (27,6%) entre as culturas foram positivas para leveduras.

A levedura isolada mais freqüente foi Candida albicans (74%), seguida de Candida glabrata em 14,5% das amostras. As outras espécies, Candida tropicalis e Candida parapsilosis, totalizaram oito (11,5%) culturas positivas (Tabela 1).

A CIM foi determinada frente a 68 leveduras isoladas, e os resultados foram avaliados para 50% (IC₅₀) e 80% (IC₈₀) de inibição.

Os 51 isolados de Candida albicans apresentaram os valores de CIM-IC₅₀ variando de 0,12 a 16µg/ml para fluconazol e de 0,03 a 8µg/ml para itraconazol; e de IC_80, de 0,25 a 64µg/ml para fluconazol e de 0,03 a 16µg/ml para itraconazol (Tabela 2). No caso de fluconazol, 94,1% dos isolados tinham valores de CIM-IC₅₀entre 0,12 e 8µg/ml e 5,9%, de 16µg/ml, correspondendo ao valor de sensibilidade dependente da dose. No caso de leitura com IC₈₀ observou-se aumento da CIM em 9,8% (n = 5) dos isolados, que passaram a ter valor correspondente a resistente (> 32µg/ml) (Figura 1). Em relação ao itraconazol, quando se considerou a IC_50,98% das amostras foram sensíveis, e apenas um isolado apresentou CIM de 8µg/ml. Com leitura de IC₈₀, 70,6% foram sensíveis; 11,8%, sensíveis dependendo da dose; e 17,6%, resistentes (Figura 2). Em relação à anfotericina B, os valores de CIM variaram entre 0,12 e 1µg/ml, sendo todas consideradas sensíveis pelos parâmetros atuais (Tabela 2, Figura 3).

Os isolados de espécies não-albicans apresentaram valores de CIM para fluconazol entre 0,25 e 64µg/ml para IC₅₀, 0,5 e 64 µg/mL para IC₈₀, e 11,7% dos isolados apresentaram valor de 64µg/ml, considerado resistente, mesmo realizando-se cálculo em IC₅₀. Quando se considerou o IC₈₀, 23,5% dos isolados foram sensível-dependentes da dose, e igual valor apresentou resistência (Figura 4). No caso de itraconazol, os valores das CIMs variaram entre 0,03 e 16µg/ml tanto para IC₅₀ como para IC_80. Os valores de CIM entre 0,25 e 0,5µg/ml, considerados sensíveis dependendo da dose, foram observados em 41,2% (n = 7) dos isolados, e 23,5% (n = 4) apresentaram resistência. Quando a IC foi calculada para 80% de inibição, 11,8% dos isolados apresentaram valores sensível-dependentes da dose e 70,6%, resistentes (Figura 5). Os resultados de CIM para anfotericina B variaram entre 0,12 e 2µg/ml, sendo que apenas um isolado apresentou CIM de 2µg/ml (Tabela 3, Figura 6).

Discussão

Candida albicans continua a ser o agente mais prevalente de candidíase vulvovaginal, embora nos últimos anos as espécies denominadas não-albicans tenham se tornado também importantes, principalmente em face dos casos de resistência apresentados por algumas destas^{(1, 3, 5, 17)}.

Pizzolito e Mendes-Giannini⁽¹³⁾ isolaram de 62 fluidos vaginais de 29 mulheres com CVV: Candida albicans em 87%, seguida de Candida famata (5,5%), Candida glabrata (3,7%) e Candida guilliermondii (3,7%).

Linhares et al.⁽¹⁰⁾ verificaram também que C.albicans foi a levedura mais isolada, seguida por C. glabrata, C.parapsilosis e C. tropicalis em casos de CVV. Otero et al.⁽¹²⁾ verificaram que Candida albicans (89,3%) foi a levedura mais isolada de casos de CVV em profissionais do sexo na Espanha.

Xu et al.⁽²⁰⁾ estudaram leveduras do sistema genitourinário em três grupos de mulheres sem sintomatologia aparente para CVV e verificaram que C. albicans foi a mais prevalente.

Nesta pesquisa, leveduras foram isoladas em 27% das pacientes, independente da presença de sintomas para CVV. Candida albicans foi a levedura mais prevalente (74%), seguida de C. glabrata (14,5%), Candida tropicalis(7,3%) e Candida parapsilosis (4,2%).

Os resultados deste trabalho são concordantes com os resultados das experiências dos autores acima, em queC. albicans continua a ser a levedura mais isolada de CVV, porém, especial atenção deve ser dispensada à presença de C. glabrata em porcentuais maiores que o observado em pesquisas, tanto no Brasil como no exterior. C. albicans ainda é responsável por mais de 90% dos casos de CVV, mas, na última década, um aumento de casos de vaginites por espécies não-albicans foi descrito, e, entre elas, C. glabrata foi a mais comum^{(4, 15, 18)}.

O aumento desta levedura, em casos de CVV, pode ser reflexo da realização de culturas e provas de identificação, porém, não se pode descartar a possibilidade de este aumento acontecer em razão do uso de terapias seletivas com doses inadequadas, tanto tópicas quanto sistêmicas, com antimicóticos.

Vários antifúngicos são empregados no tratamento de CVV, e as drogas azólicas se constituem no tratamento de eleição desta doença. No entanto, 5% a 25% das pacientes apresentam recidivas que podem redundar em alguns casos em CVV crônica. O uso de fluconazol de forma profilática em doses baixas para prevenir infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidas tem levado à seleção de leveduras da microbiota, fazendo com que apareçam as espécies não-albicans, como C. grablata e C. krusei, ambas resistentes a este antifúngico⁽¹⁵⁾.

Neste trabalho, verificou-se que todos os isolados de C. albicans foram sensíveis a anfotericina B, mas 5,9% apresentaram SDD a fluconazol e 2% de resistência ao itraconazol.

No caso de isolados não-albicans, 11,7% e 23,5% foram resistentes para fluconazol e itraconazol, respectivamente, e um isolado de C. glabrata apresentou CIM de 2µg/ml para anfotericina B. Testes de sensibilidade aos antifúngicos não são solicitados rotineiramente, no entanto, em função do aparecimento de porcentual bastante significativo de leveduras com SDD ou resistentes, sugere-se um programa para o desenvolvimento de testes de sensibilidade para o monitoramento de amostras vaginais, procurando correlacionar estes achados com os achados in vivo.

Agradecimentos

Agradecemos à Dra. Márcia de Souza Carvalho Melhem, a Mônica M. Peria (Instituto Adolfo Lutz/Laboratório Central) e aos funcionários do Laboratório de Micologia da UNESP/campus de Araraquara o apoio técnico.

Referências

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 Endereço para correspondência
Leonilda Chiari Galle
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Antifúngicos em infecções oculares: drogas e vias de administração

Guilherme Gubert Müller^I; Newton Kara-José^II; Rosane Silvestre de Castro^II

^IPrograma de pós-graduação em Ciências Médicas em Oftalmologia, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Campinas (SP), Brasil
^IIDepartamento de Oftalmologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Campinas (SP), Brasil

Endereço para correspondência

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RESUMO

O tratamento das infecções oculares por fungos representa um desafio à prática oftalmológica. Para obtermos resposta terapêutica adequada, além do uso da droga correta, é necessária a administração desta de forma eficaz. Este manuscrito reúne informações a respeito das principais drogas antifúngicas utilizadas em infecções oculares, suas concentrações e principais vias de administração.

Descritores: Antimicóticos/uso terapêutico; Infecções oculares fúngicas; Micoses; Leveduras; Fungos filamentosos

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INTRODUÇÃO

As infecções oculares por fungos são importantes causadoras de morbidade ocular. Desde o relato da primeira ceratite micótica por Leber em 1879⁽¹, vimos um aumento crescente do número dos casos. Sugerem-se como principais fatores o uso de corticosteróides, facilitando a penetração do agente, e a popularização do uso de antibióticos tópicos, criando um ambiente de menor competitividade na superfície ocular^(2,3).

Apesar do surgimento de novos fármacos, a resolução permanece difícil em inúmeros casos. Comparados aos antibacterianos, os antifúngicos têm eficácia inferior, seja pelo mecanismo de ação dessas drogas (geralmente fungistáticos, com ação fungicida dose dependente), pela menor penetração tecidual ou, ainda, pelo caráter indolente da infecção⁽⁴⁾.

Este artigo tem por objetivo reunir informações a respeito dos principais antifúngicos utilizados atualmente pela oftalmologia no tratamento de ceratites e endoftalmites fúngicas, destacando suas vantagens e desvantagens a fim de facilitar a escolha da terapia mais adequada a cada caso.

POLIENOS

Pertencem a essa classe de antifúngicos a Anfotericina-B (AMB), a Nistatina e a Natamicina (NTM). A Nistatina deixou de ser utilizada em infecções oculares há algumas décadas devido à sua baixa penetração tecidual, toxicidade e relatos de resistência^(5,6). Entretanto, a AMB e a NTM mantêm-se como as principais drogas no manejo de infecções fúngicas oculares.

- Anfotericina B

Pertencente à família dos antibióticos macrolídeos poliênicos, a AMB foi o primeiro dos antifúngicos de amplo espectro a ser descoberto. Isolada na década de 50, é produto do actinomiceto Streptomyces nodosus. Seu uso tornou-se popular com a aprovação pelo FDA, na década de 60, e pela grande eficiência no controle de infecções fúngicas disseminadas^(4,6-8). Em oftalmologia, ainda é a droga de referência.

Seus mecanismos de ação são: aumento da permeabilidade celular, através da formação de poros ou canais ao ligar-se com o ergosterol da membrana celular fúngica, e ação oxidativa sobre as células, alterando suas funções metabólicas. Liga-se também ao colesterol das células humanas, principal razão de seus efeitos colaterais^(8,9).

Seu nome deriva da sua propriedade anfotérica (solúvel em pH extremos, tanto ácidos como bases). Tem baixa hidrossolubilidade, sendo necessária a diluição em desoxicolato para administração. Possui moléculas longas que, ao serem infundidas, se aglutinam em um coloide. É foto e termossensível, devendo ser armazenada em local escuro e sob refrigeração (2 a 8°C)^(4,6,7,10). Possui, invariavelmente, ação fungistática, com ação fungicida dependente da concentração atingida no tecido alvo⁽¹¹⁾.

Em medicina interna tem uso restrito devido à sua toxicidade e efeitos colaterais. Durante a infusão podem ocorrer: febre, calafrios, taquipnéia, hipotensão, náuseas, vômitos entre outros. Sempre acarreta lesão tubular com perda da função renal em pacientes com doença renal prévia. Há também eliminação parcial via hepática^(8,11,12). Não deve ser diluída em solução salina, pois pode haver agregação dos coloides com consequente diminuição na disponibilidade da droga.

Possui atividade tanto contra fungos filamentares como leveduras. Apresenta excelente espectro contra Candidaspp., Aspergillus spp., Penicilium marneffei, Criptococus spp. e agentes causadores da mucormicose. Eficaz também, porém em menor escala, contra as principais espécies de Fusarium. Não tem nenhuma ação antibacteriana⁽⁴⁾.

A AMB apresenta, também, ação imunopotenciadora através da ligação ao colesterol na membrana celular dos linfócitos. Os linfócitos T supressores apresentam maior concentração de colesterol em sua membrana do que os linfócitos B e T helper, o uso da AMB leva a uma consequente redução na população das células supressoras, com aumento relativo das células pré-inflamatórias^(13,14).

A administração sistêmica da AMB apresenta pouca penetração nos tecidos oculares, não atingindo níveis terapêuticos na córnea, aquoso ou vítreo^(4,10,15-17). Além disso, seus efeitos colaterais desestimulam o uso dessa via. A administração direta in situ acaba sendo a principal forma de tratamento. É uma das poucas drogas que apresenta descrição na literatura do uso subconjuntival, intraestromal, intracameral e intravítreo, além do seu uso tópico.

O uso tópico na concentração de 1,5 a 5mg/ml é comumente a primeira escolha no tratamento das ceratomicoses. Deve ser preparada a partir da formulação endovenosa (Fungizone^® - Bristol-Meyers Squibb, New York,NY) diluída em água destilada. Seu uso é feito em intervalos de 1 em 1 hora no início do tratamento, com espaçamento para cada 4 horas após observado resposta terapêutica. É recomendado o debridamento periódico do epitélio corneano durante o tratamento, pois, o grande tamanho da molécula dificulta a penetração na córnea com epitélio íntegro. Em coelhos, a concentração de AMB após a administração tópica, com remoção do epitélio, conseguiu atingir níveis terapêuticos no estroma corneano. Já em córneas com o epitélio íntegro, a penetração foi baixa ou não foi possível detectar o fármaco^(18-21). O uso tanto na forma de colírios como pomada demonstram boa tolerabilidade e eficiência^(22,23).

A administração subconjuntival pode ser realizada em pacientes com baixa aderência ao tratamento, porém seu uso é limitado devido aos relatos de necrose conjuntival, esclerite e afinamento escleral^(24,25).

O uso intracorneano de AMB, por outro lado, apresenta melhores resultados. Com poucos relatos de complicações, essa via de administração consegue atingir níveis terapêuticos corneanos superiores e por mais tempo que o uso tópico ou intra-cameral. Diversos casos de ceratites não responsivas ao tratamento tópico demonstram sucesso após a administração intraestromal^(18,26), porém, estudos controlados ainda são necessários. Sugere-se AMB via intraestromal na concentração de 5 a 10 µg em infecções acometendo o estroma profundo que não respondam bem ao tratamento tópico⁽²⁾. O intervalo entre as aplicações deve ser de pelo menos sete dias e sob bloqueio peri-bulbar, devido à intensa dor causada pela aplicação. Doses acima de 15 a 20µg podem acarretar perda endotelial e edema corneano persistente⁽¹⁸⁾.

A injeção intracameral de AMB também pode ser realizada com concentração variando de 5 a 10 µg/0,1ml. Administrada em intervalos de pelo menos um dia, pois há rápido escoamento da droga, não há perda endotelial significativa. É indicada em infecções profundas que penetram a membrana de Descemet e acometem a câmara anterior e/ou cristalino. Há relatos de catarata após as aplicações e aumento transitório da reação de câmara nas 24 horas subsequentes, devido ao caráter imunopotenciador da AMB. Outros efeitos colaterais, como irite e edema corneano, podem ocorrer, entretanto são reversíveis^(27-31).

Para o tratamento das endoftalmites fúngicas, a injeção intravítrea de AMB é a terapia de escolha. A dose recomendada varia de 1 a 10 µg/0,1ml, podendo ser repetida semanalmente. Em pacientes vitrectomizados, o intervalo de administração deve ser reduzido para cada 3 ou 4 dias⁽³²⁾. Estudos clínicos e experimentais demonstram segurança e eficácia com esta via de administração, porém, há relatos de toxicidade e necrose retiniana, provavelmente dose dependente^(3,33).

Nas infecções oculares por leveduras (em especial Candida spp.), a AMB ainda é a droga de primeira escolha. Embora o sucesso terapêutico dependa do uso da droga por tempo prolongado (pelo menos 4 semanas), poucos são os relatos de resistência a esses microrganismos⁽³⁴⁾. Em infecções por fungos filamentosos, especialmente por Fusarium spp., há relatos de resistência^(3,10).

- Natamicina

Assim como a AMB, a NTM ou Pimaricina é um antifúngico polieno usado na medicina apenas no tratamento de ceratites fúngicas. Além disso, é utilizado como agrotóxico e na indústria alimentícia como conservante^(3,35).

Possui molécula longa com baixa solubilidade em água. Disponível em forma de suspensão, a NTM necessita ser agitada antes de sua aplicação. É a única droga aprovada pelo Food and Drug Administration - FDA para o tratamento de ceratomicoses. Alguns países possuem a droga em apresentação comercial (Natacyn^® - Alcon Laboratories, Fort Worth, TX). No Brasil necessita ser manipulada^(3,10).

Utilizada na concentração de 5% (50mg/ml), apresenta boa estabilidade e tolerabilidade no uso tópico. Devido ao seu alto peso molecular, a NTM tem baixa penetração corneana e é indicada em esquema monoterápico apenas no tratamento de infecções superficiais^(10,36). Nos casos de infecções profundas ou com acometimento de estruturas intraoculares, o seu uso deve ser associado a antifúngico por outra via de administração^(2,37-39).

Devido à baixa penetração corneana, o sucesso terapêutico com NTM requer seu uso por tempo prolongado - média de 39 dias⁽³⁷⁾. Recomenda-se o debridamento do epitélio como terapia adjuvante para obter maiores concentrações estromais da NTM. Tal conduta permite maior aderência da droga à superfície desepitelizada^(3,40). Prajna et al. discordam em estudo que não revelou benefício da raspagem epitelial no tempo de cicatrização da lesão. De fato, em seu estudo, a raspagem esteve associada a pior acuidade visual após a cicatrização⁽⁴¹⁾.

O intervalo de aplicação é semelhante ao da AMB, havendo espaçamento das doses na melhora dos sintomas. Algumas infecções exigem a manutenção da terapia por períodos prolongados, o uso a cada 4 horas mantém concentrações terapêuticas na córnea com boa tolerabilidade em longo prazo⁽⁴²⁾.

A aplicação subconjuntival deve ser desencorajada por sérias complicações, como necrose conjuntival e esclerite^(3,24,43). Não há relatos do uso da NTM por outras vias (intracameral, intravítrea, intraestromal ou sistêmica).

Possui amplo espectro de ação, especialmente contra fungos filamentares. Embora a NTM também possa ser utilizada em infecções por leveduras, a AMB mantém-se como droga de escolha devido a maior abrangência a diferentes espécies de Candida^(39,44).

Infecções por Fusarium geralmente são tratadas com sucesso pela NTM, especialmente quando superficiais^(45,46). Lalitha et al., em estudo comparativo entre as concentrações inibitórias mínimas (MIC) dos antifúngicos, referiram que a NTM apresenta MIC relativo inferior ao da AMB, tanto para as espécies isoladas deFusarium quanto de Aspergillus⁽⁴⁷⁾. Em outro estudo clínico, comparando a eficácia da NTM à do Voriconazol (VCZ), não houve diferença no tempo de cicatrização e acuidade visual final entre os dois grupos⁽⁴¹⁾. Kalavathy et al. ao comparar a eficácia da natamicina com a do fluconazol (FCZ) obtiveram, embora sem diferença significativa, melhores resultados no grupo tratado com NTM⁽⁴⁵⁾. Diversos outros estudos também destacam a superioridade da NTM no tratamento de infecções por Fusarium spp^(48-50). Mesmo assim, alguns autores demonstram que cerca de 1/3 das infecções por Fusarium não responderam à NTM^(37,51,52). Nesses casos, a troca ou associação de outra droga é indicada.

AZÓIS

Introduzidos na prática médica na década de 70, os azóis representaram um importante avanço na terapia antifúngica. Comparados à AMB, possuem amplo espectro de ação e menores efeitos adversos. Seu uso se difundiu rapidamente, principalmente no tratamento de infecções de pele e mucosas⁽⁸⁾.

Atuam sobre enzimas do citocromo P450 dos fungos, bloqueando a síntese de ergosterol na membrana plasmática, inibindo, assim, o crescimento dos fungos. Divididos em duas grandes classes, os imidazóis foram os primeiros a surgir, seguidos pelos triazóis, ambos apresentam espectro antifúngico semelhante, com vantagem dos triazóis serem metabolizados mais lentamente e exercerem menor influência no metabolismo dos esteroides humanos^(4,8). Com metabolismo predominantemente hepático, sugere-se o controle durante o tratamento com essas drogas. Apresentam atividade teratogênica (classe C) e não devem ser usados durante a gestação^(4,53).

Entre os principais imidazóis utilizados em oftalmologia estão o miconazol (MCZ), o econazol (ECZ) e o cetoconazol (KCZ). Dentre os triazóis de primeira geração, os mais utilizados são o itraconazol (ICZ) e o fluconazol. Introduzidos na prática clínica na última década estão os triazóis de segunda geração, entre eles o voriconazol e o posaconazol (PCZ).

- Miconazol

Desenvolvido para uso tópico como cremes para tratamento de pele e mucosas, o MCZ é utilizado principalmente no tratamento de micoses superficiais. Eficaz contra diversas cepas de Candida, é utilizado principalmente no tratamento de tinhas, candidíase vaginal e oral, devido à sua rápida ação fungicida sobre esses agentes⁽⁵⁴⁾. Seu uso sistêmico, embora com bons resultados, está em desuso pelos efeitos colaterais cardiovasculares e hepatotóxicos^(55,56).

Além de atuar na síntese do ergosterol como os demais azóis, o MCZ promove inibição das peroxidades, resultando em acúmulo de radicais livres no citoplasma fúngico, levando à morte celular^(57-60).

O uso tópico, na concentração de 10mg/ml, apresenta boa penetração, especialmente se associado à remoção do epitélio^(61-63). O uso de MCZ tópico como pomada também foi eficaz em estudo experimental, mantendo níveis terapêuticos mesmo com aplicações menos frequentes⁽⁶⁴⁾. Seu uso ganhou destaque pela sua eficácia e segurança quando aplicado via subconjuntival (1,2 a 10mg) no tratamento de infecções por Candida, Fusarium, Curvalaria e Aspergillus^(2,61,65,66). O uso sistêmico não demonstrou concentração corneana e seu uso é desestimulado pelos seus efeitos adversos^(61,67).

Em comparação aos polienos, o MCZ apresenta menor eficácia terapêutica, embora apresente melhor penetração nos tecidos oculares^(5,61). In vitro, foi mais efetivo que o KCZ e o ICZ contra Aspergillus spp., Candida albicans e não-albicans^(50,68). Faltam estudos comparativos e controlados que comprovem o real benefício dessa droga.

- Econazol

Com estrutura molecular semelhante ao MCZ, o ECZ é um imidazólico utilizado inicialmente em micoses superficiais, com alguns estudos envolvendo seu uso sistêmico⁽⁶⁹⁾.

Pouco estudado em infecções oculares, apresenta alguns relatos com seu uso tópico em ceratomicoses. Em um ensaio clínico controlado, comparando o ECZ colírio 2% (20mg/ml) com a NTM 5%, não houve diferença estatística entre a taxa de sucesso terapêutico dos dois grupos, com bons resultados, sem relatos de reações adversas⁽⁴²⁾. Mahashabde et al. sugerem o uso do ECZ 1% pomada como tratamento profilático em traumas oculares com risco potencial de infecção fúngica⁽⁷⁰⁾. Infelizmente, a ausência da droga disponível comercialmente para uso oftalmológico inviabiliza seu uso.

- Cetoconazol

Atualmente pouco utilizado em medicina interna, o KCZ foi o primeiro imidazol utilizado sistemicamente com sucesso. Sua substituição pelo ICZ deu-se pela menor influência deste no metabolismo dos glicocorticóides com espectro antifúngico ampliado⁽⁴⁾. Utilizado na dose de 100 a 400mg cada 12 horas, tem sua absorção por via oral dependente do pH gástrico (inferior a 3), devendo ser tomado em jejum e não associado a protetores gástricos. Pode cursar com intolerância gástrica, hepatotoxicidade, ginecomastia e alterações menstruais^(8,10).

Embora sua penetração no líquor e na urina seja baixa, quando utilizado sistemicamente, a penetração no tecido ocular é significativa. Inúmeros são os relatos de sucesso do KCZ por via oral, associado ou não à NTM ou AMB tópicos, no tratamento de ceratomicoses. Alguns autores sugerem sua introdução na rotina de todos os casos de ceratites fúngicas^(71-73), porém faltam estudos controlados que o apoiem.

Há descrição de casos tratados exclusivamente com KCZ tópico (10 a 50mg/ml)⁽⁷⁴⁾, porém, outras drogas demonstraram superioridade em estudos comparativos. Komadina et al. e Singh et al. ao comparar o uso tópico e oral de KCZ à NTM demonstrou superioridade desta última droga. Obtiveram ainda resposta parcial ao uso oral isolado, com efeito aditivo quando associado à NTM tópica^(75,76).

Estudos in vitro com cepas de Aspergillus spp. e Fusarium spp. demonstraram menor suscetibilidade desses agentes ao KCZ quando comparados à NTM e VCZ⁽⁵⁰⁾. Outros estudos laboratoriais também demonstram resultados semelhantes com cepas de Aspergillus, Fusarium e Candida spp. suscetíveis ao KCZ apenas em altas doses^(34,77).

Atualmente o uso sistêmico do KCZ é indicado no tratamento adjuvante de ceratomicoses profundas.

- Itraconazol

Mais comumente utilizado na prática geral que o KCZ, o ICZ apresenta menores efeitos colaterais em seu uso sistêmico. Administrado por via oral, porém apresenta baixa biodisponibilidade, solubilidade e penetração nos tecidos oculares se comparado aos demais azóis^(3,10,78,79). Assim como o KCZ, sua absorção gástrica é dependente de baixo pH. Estudos em ratos demonstram menor risco teratogênico que o KCZ⁽⁵³⁾.

Seu uso sistêmico na dose de 400mg/dia mostrou-se eficaz no tratamento de infecções por Candida spp.⁽⁸⁰⁾. No entanto, em infecções por Fusarium spp. alguns estudos sugerem ineficácia do ICZ. Seu uso tópico na concentração de 10mg/ml não foi efetivo como a NTM 5% no controle da infecção⁽⁴⁵⁾. Estudos in vitrodemonstram MIC maior do ICZ em comparação à AMB e NTM ^(48,78); alguns obtiveram inclusive resistência à droga por todas as cepas analisadas⁽⁴⁷⁾. Contra Aspergillus spp. o ICZ mostrou-se eficaz, porém inferior ao KCZ⁽⁷⁷⁾.

Seu uso sistêmico deve restringir-se apenas ao tratamento adjuvante de infecções oculares por leveduras.

- Fluconazol

Diferentemente do ICZ e do KCZ, o FCZ apresenta excelente absorção pelo trato gastrointestinal sem sofrer influência da acidez gástrica. Suas concentrações plasmáticas após o uso oral atingem praticamente os mesmos níveis que por via parenteral. Com eficaz penetração nos tecidos oculares, atinge concentrações no humor aquoso semelhante às do plasma^(4,81).

Seu uso por via oral na dose de 200 a 400mg por dia mostrou-se eficaz no tratamento de infecções oculares, associado ou não à NTM tópica^(82,83). Quando utilizado via subconjuntival, em associação à AMB tópica, houve aumento do espectro antifúngico com menor toxicidade que no uso isolado da AMB⁽⁸⁴⁾. Yilmaz e Maden conseguiram tratar 60% dos casos de ceratomicoses com o uso isolado da injeção subconjuntival de FCZ⁽⁸⁵⁾. Sugere-se o uso por essa via na dose de 2mg em 1 ml administrado diariamente por 10 dias seguido por aplicações a cada 48 horas até melhora⁽⁸⁶⁾.

Administrado como colírio em coelhos, o FCZ apresentou níveis terapêuticos intracorneanos contra cepas deAspergillus fumigatus. Utilizado na concentração de 2mg/ml, sua penetração foi maior após remoção do epitélio^(87,88).

Seu uso no tratamento de endoftalmites fúngicas é preterido a outras drogas. Mesmo apresentando boa penetração vítrea quando administrada por via oral, sua ineficácia aos fungos filamentares desencorajam seu uso como adjuvante. Entretanto, há relatos de sucesso em casos de endoftalmite endógena por Candida spp^(89-91).

Embora com penetração ocular superior ao KCZ, estudos in vitro e in vivo demonstram menor espectro antifúngico do FCZ. Em diversos trabalhos que avaliaram a suscetibilidade de agentes isolados de ceratites ou endoftalmites fúngicas, apenas espécies de Candida foram sensíveis ao FCZ, com marcada resistência pelos fungos filamentares (Aspergillus e Fusarium spp.)^{(34,48,77,92)}.

- Voriconazol

Mantendo o mesmo mecanismo de ação que os triazóis de primeira geração, o VCZ se difere desses por bloquear mais intensamente a síntese do ergosterol. Desenvolvido a partir da molécula do FCZ, apresenta maior eficácia em MIC's inferiores aos dos primeiros triazóis, o que aumenta sua ação contra fungos filamentares ⁽⁸⁾. Devido à sua grande eficácia no tratamento de micoses disseminadas, com menor toxicidade em comparação à AMB, o VCZ é, hoje em dia, a droga de escolha no tratamento da aspergilose invasiva⁽⁹³⁾.

Disponível comercialmente nas formas oral e parenteral (Vfend^® - Pfizer, New York, NY), o VCZ é metabolizado pelo fígado sendo necessário o controle de enzimas hepáticas durante o tratamento. Entre seus efeitos colaterais destacam-se os distúrbios visuais (visão borrada, alteração na percepção de cores e fotofobia) presentes em cerca de 30% dos usuários, normalmente reversíveis. Assim como o FCZ, apresenta boa biodisponibilidade e absorção gástrica^(4,92).

Administrado por via oral na dose de 200mg a cada 12 horas, atinge níveis máximos no plasma entre 2 e 3 horas. Tem sido amplamente estudado no tratamento de ceratites e endoftalmites pela capacidade de atingir boas concentrações nos diversos tecidos oculares (córnea, aquoso e vítreo)^(32,94). Hariprasad et al. observaram concentrações do VCZ no vítreo e aquoso de 38% e 51% dos níveis plasmáticos, respectivamente, após administração oral. Embora a concentração atingida no vítreo tenha sido insuficiente no tratamento de infecções por Fusarium spp., os autores defendem que o estudo foi realizado em olhos não inflamados e que, na vigência de inflamação, a quebra da barreira hemato-ocular auxiliaria no aumento da concentração local da droga⁽⁹⁵⁾. Alfonso et al. sugere o VCZ como droga de primeira escolha para o uso via oral no tratamento de ceratites profundas, esclerites, endoftalmites e na profilaxia pós-transplante penetrante de córnea⁽²⁾. Hariprasad et al. também sugere o VCZ oral como profilaxia nos casos de trauma ocular com material vegetal⁽⁹²⁾.

Seu uso intravítreo demonstrou segurança em modelo experimental em ratos, não havendo alterações eletrorretino-gráficas com doses de até 25mg/ml⁽⁹⁶⁾.

Inúmeros também são os relatos de sucesso com o uso tópico de VCZ, administrado na concentração de 1mg/ml, foi eficaz no tratamento de ceratites por Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Paecilomyces entre outros^(97-101). Apresenta como vantagens aos polienos sua maior estabilidade a luz e temperatura, mantendo-se efetivo por até 30 dias^(102,103). Estudos em cavalos demonstram a penetração da droga mesmo na vigência de integridade epitelial⁽¹⁰⁴⁾.

Alguns relatos apoiam a injeção intracorneana de VCZ nos casos de ceratites profundas não responsivas ao tratamento tópico e/ou oral. Prakash et al. relatam sucesso em três casos de ceratite não responsiva à NTM tópica com o uso de VCZ 50 µg /0,1ml⁽¹⁰⁵⁾. Recentemente Siatiri et al. descreveram 3 casos de ceratite porFusarium não responsiva ao tratamento tópico que resolveram após a aplicação do VCZ intracorneano⁽¹⁰⁶⁾, os autores sugerem que a aplicação direta do VCZ na córnea eleva sua concentração acima da concentração inibitória mínima dessas espécies de Fusarium. Sharma et al. em uma série de 13 pacientes também sugere o uso do VCZ intraestromal em ceratites refratárias⁽¹⁰⁷⁾.

Entretanto, poucos são os estudos comparativos entre o VCZ e os demais antifúngicos. Em um estudo multicêntrico randomizado, não foi possível comprovar a superioridade do VCZ à NTM, com ambos os grupos apresentando tempo de cicatrização e acuidade visual final semelhantes⁽⁴¹⁾. Há Inclusive relatos de falha terapêutica com o uso do VCZ. Giaconi et al. reportam dois casos, uma ceratite por Fusarium oxysporum e outra por Colletotrichum dematium que não responderam a terapia tópica com VCZ⁽¹⁰⁸⁾.

Estudos in vitro demonstram superioridade do VCZ sobre a AMB contra Aspergillus spp^(109-112). Contra espécies de Fusarium, o MIC absoluto do VCZ, NTM e AMB foram semelhantes, com o MIC relativo do VCZ inferior ao dos polienos⁽⁴⁷⁾. Mesmo assim, a concentração inibitória mínima às espécies de Fusarium foi superior quando comparada às de espécies de Candida e Aspergillus⁽⁷⁷⁾.

- Posaconazol

Assim como o VCZ, o PCZ é um triazol de segunda geração recentemente introduzido na prática médica. Resultado do aperfeiçoamento da molécula do ICZ, sua principal indicação está no tratamento de infecções fúngicas invasivas em pacientes onco-hematológicos. Disponível apenas em solução oral (Noxafil^® - Schering-Plough, Kenilworth, NJ), deve ser administrado na dose de 200mg, 4 vezes ao dia, ou 400mg, duas vezes ao dia. A apresentação parenteral encontra-se em desenvolvimento. Queixas gastrointestinais foram os únicos efeitos adversos relatados até o momento⁽¹¹³⁾.

Estudos in vitro e in vivo demonstram amplo espectro contra Candida spp., Criptococcus neoformans, Aspergillusspp., Fusarium spp. entre outros. Foi eficaz contra a maioria dos agentes resistentes ao ICZ e FCZ^(114,115), apresentando, juntamente com o VCZ, as menores MIC's contra diversos agentes⁽⁴⁷⁾.

Sua experiência em infecções oculares ainda é restrita, entretanto com resultados animadores. Em uma série de três casos de ceratite por Fusarium, evoluindo com endoftalmite não responsiva ao tratamento oral e tópico com VCZ, houve rápida resposta terapêutica ao PCZ⁽³⁶⁾. Sponsel et al. também descrevem um caso de ceratite porFusarium solani resistente à AMB e NTM, tratado com sucesso após introdução de PCZ 200mg, 4 vezes ao dia, via oral, associado ao uso tópico (100mg/ml preparado a partir da solução oral)⁽¹¹⁶⁾. Porém, faltam estudos controlados e comparativos com drogas antifúngicas de primeira linha.

PIRIMIDINAS

Representada pela 5-fluorcitocina (5FC) ou flucitocina, é a única droga antifúngica com ação intracelular. Quando absorvida pelo fungo é convertida em 5-fluoracila, potente antimetabólico, que atua inibindo a síntese do DNA^(4,117).

Seu uso em infecções oculares é restrito devido ao seu estreito espectro antifúngico e baixa penetração nos tecidos oculares⁽¹⁷⁾. É eficaz contra Candida spp. e possui ação variada contra Aspergillus spp. Não possui ação sobre Fusarium spp. Seu uso sistêmico ou tópico deve ser feito juntamente com AMB, primeiramente pelo seu efeito potencializador (sinergismo) e pela indução de resistência ao uso isolado do 5FC ^(4,6,77,118).

EQUINOCANDINAS

Equinocandinas são lipopeptídeos semissintéticos que inibem a síntese de glucana na parede celular do fungo através da inibição não competitiva da enzima 1,3-β-glucano sintase, causando desequilíbrio osmótico e lise celular ^(8,119,120). São representantes dessa classe de medicamentos a caspofungina (CFG) e a micafungina (MFG).

Utilizado em infecções por leveduras, tem rápida ação fungicida contra a maioria das espécies de Candida, inclusive cepas resistentes ao FCZ, mas não contra Cryptococcus, Rhodotorula e Trichosporon⁽¹²¹⁾. Fungistática contra alguns fungos filamentares como Aspergillus, mas sem atuação sobre Fusarium e Rhizopus^(47,122). A CFG é administrada por via endovenosa (Cancidas^® - Merck & Co - Whitehouse Station, NJ) na dose de 70mg no primeiro dia, com redução para 50mg nos dias seguintes^(4,8). E a MFG (Mycamine^® - Astellas Ireland - Killorglin,Irlanda) é administrada na dose de 100 a 150mg/dia, também por via parenteral.

Utilizada topicamente na concentração 1,5 a 5mg/ml, a CFG mostrou eficácia semelhante à AMB no tratamento de úlcera corneana por Candida albicans em modelo animal⁽¹²³⁾. Outros dois estudos envolvendo o uso tópico do MFG 1mg/ml mostraram eficácia comparável ou superior a do FCZ no tratamento de ceratites por Candida albicanse Candida parapsilosis^(124,125).

ASSOCIAÇÃO DE ANTIFÚNGICOS

No intuito de aumentar a eficiência no tratamento ou até mesmo ampliar o espectro antifúngico, é comum associarmos drogas no tratamento de infecções oculares. Embora algumas combinações de antifúngicos, tal como 5FC e AMB tenham uso consagrado⁽¹²⁶⁾, outras associações menos estudadas podem não atender as nossas expectativas.

É comum observamos a associação de um azol à terapia antifúngica tópica padrão com NTM ou AMB. Entretanto diversos estudos demonstram ação antagônica entre essas drogas. Ao introduzirmos um azol, diminuímos a síntese do ergosterol da membrana celular, sítio de ligação dos polienos, com consequente perda da função deste.

Arora et al. observaram esse efeito antagônico ao associar o uso de ECZ e AMB no tratamento de ceratomicoses, obtendo o mesmo resultado terapêutico com o uso isolado do ECZ⁽¹²⁷⁾. Em estudo de revisão, Sugar et al. demonstram efeito antagônico in vitro entre AMB e diversos azóis (MCZ, KCZ, FCZ e ICZ), com perda da ação do polieno⁽¹²⁸⁾. Li et al., em estudo semelhante, observaram antagonismo na combinação NTM + ICZ e NTM + FCZ, e sinergismo entre AMB e ICZ⁽⁴⁸⁾.

Estudos em humanos e animais comumente não reproduzem esses achados laboratoriais. Inúmeros são os relatos de melhora na associação de antifúngicos, principalmente na combinação AMB tópica com triazóis de primeira e segunda geração sistêmicos^(129,130). Tal combinação deve ser utilizada em infecções corneanas profundas ou com acometimento intraocular.

A associação de duas drogas de mesma classe deve ser desencorajada (ex. NTM + AMB), pois, além de aumentar a toxicidade local, não há aumento na eficácia terapêutica⁽¹³¹⁾.

OUTRAS DROGAS

O uso de terapêuticas alternativas aos antifúngicos tem sido estudado com o intuito de tratar ceratites com diagnóstico suspeito ou interrogado. Em uma série de casos, o uso de iodo povidona 2,3% foi utilizado no tratamento de ceratites por Candida albicans e Acremonium strictuim com bons resultados⁽¹³²⁾. Porém, num estudo comparativo, a iodo povidona 0,5% não demonstrou benefício quando comparado a NTM 5% no tratamento de ceratites experimentais por Fusarium solani ⁽⁴⁰⁾. Em outro estudo experimental, Fiscella et al. demonstraram eficácia no tratamento com Polihexametileno biguanida (PHBM) a 0,02% em olhos de coelhos infectados por Fusarium solani⁽¹³³⁾. Porém, não há registros de estudos comparativos entre PHMB e antifúngicos.

Ensaios experimentais associando corticosteróides tópicos à terapia antifúngica mostram efeito deletério ao tratamento. O'Day et al. demonstraram modificação da resposta do hospedeiro após introdução do corticoide. Em seu estudo, coelhos infectados por Candida albicans, Aspergillus fumigatus e Fusarium solani, que receberam corticóide subconjuntival, apresentaram retardo na esterilização corneana em comparação ao grupo controle⁽¹³⁴⁾. Weiyun et al. estudando fatores de risco para recorrência da infecção fúngica após transplante, referem aumento de seis vezes no risco de recorrência da infecção em pacientes que receberam corticoide tópico prévio ao transplante⁽¹³⁵⁾.

CONCLUSÃO

Pudemos observar que várias são as opções de drogas e vias de administração dos antifúngicos, e que sua escolha depende tanto do agente etiológico quanto da localização e extensão da infecção (Tabela 1).

A terapia padrão, baseada nos polienos, ainda se mantém eficaz. Embora existam inúmeros relatos de infecções que não respondem às drogas de primeira linha, com melhora após a introdução de novas medicações, em especial os triazóis de segunda geração, mas faltam estudos comparativos que demonstrem a superioridade desses últimos.

Até que se prove o real benefício da nova geração de antifúngicos, entendemos que tais medicamentos devem ser utilizados como alternativa à terapia padrão (Figura 1).

REFERÊNCIAS

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 Endereço para correspondência: Guilherme Gubert Müller
Av. Des. Hugo Simas, nº 333
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