Blastoma pulmonar: tratamento cirúrgico por lobectomia superior direita e broncoplastia*

Pulmonary blastoma: treatment through sleeve resection of the right upper lobe

Eduardo Sperb Pilla^I; Pablo Sanchez^II; Gabriel Ribeiro Mädke^I; Spencer Camargo^III; José de Jesus Peixoto Camargo^IV

^IDoutorando em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul _ UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil
^IIMestrando em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul _ UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil
^IIIMestrando em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul _ UFRGS- Porto Alegre (RS) Brasil e Cirurgião Torácico do Programa de Transplantes Pulmonares do Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre (RS) Brasil
^IVProfessor Adjunto e Chefe da Disciplina de Cirurgia Torácica da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre e Chefe do Departamento de Cirurgia Torácica e Diretor do Programa de Transplantes Pulmonares do Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre (RS) Brasil

Endereço para correspondência

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RESUMO

O blastoma pulmonar é um tumor maligno raro, de crescimento rápido, composto por uma mistura de células epiteliais e mesenquimais malignas. Relatamos o caso de uma paciente com hemoptise e uma massa no lobo superior direito. Apresentava uma reserva pulmonar limitada e achado fibrobroncoscópico de comprometimento do brônquio intermediário. O tratamento realizado através de lobectomia superior direita com broncoplastia foi inédito. A paciente encontra-se assintomática após 36 meses de seguimento. A literatura é revisada em relação a aspectos clínicos, anatomopatológico e tratamento.

Descritores: Blastoma pulmonar/cirurgia; Pneumonectomia; Relatos de casos [Tipo de publicação]

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ABSTRACT

Pulmonary blastoma is a rare lung tumor that is composed of malignant epithelial and mesenchymal cells. It presents a pattern of rapid growth. Herein, we report the case of a patient with hemoptysis and a mass in the right upper lobe. The patient presented limited pulmonary function, and fiberoptic bronchoscopy revealed invasion of the intermediate bronchus. The patient underwent sleeve resection of right upper lobe, a technique never before described. After 36 months of follow-up, the patient remained asymptomatic. We also review the literature regarding treatment, clinical aspects and pathology.

Keywords: Pulmonary blastoma/surgery; Pneumonectomy; Case reports [Publication type]

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INTRODUÇÃO

O blastoma pulmonar é um tumor maligno raro, de crescimento rápido, associado a um prognóstico pobre, composto por uma mistura de células epiteliais e mesenquimais malignas que morfologicamente se assemelham às do pulmão embrionário.

RELATO DO CASO

Uma paciente com 52 anos, previamente hígida, apresentou-se com quadro de hemoptise não maciça. Negava história de tuberculose ou tabagismo. Ao exame físico encontrava-se pálida, sem linfonodos palpáveis, e com ausculta pulmonar diminuída à direita. O radiograma de tórax (Figura 1) mostrava uma massa pulmonar com limites indefinidos, justamediastinal, em lobo superior direito. Ela foi inicialmente submetida a uma fibrobroncoscopia, que demonstrou uma lesão endobrônquica a cerca de 2 cm da carina traqueal. Essa lesão ocluía a luz do brônquio lobar superior direito e invadia o brônquio intermediário, com oclusão de aproximadamente metade da luz deste, não sendo identificado sangramento durante o exame. Foram realizados biópsia e lavado brônquico. O lavado foi negativo para pesquisa micológica, micobacteriológica e citopatológica. O exame anatomopatológico da biópsia demostrou tratar-se de uma neoplasia mesenquimal. A paciente foi então submetida a estadiamento sistêmico, que não demonstrou alterações.

A tomografia computadorizada de tórax mostrava uma atelectasia do lobo superior direito por broncoestenose oclusiva do brônquio lobar superior, que se estendia até a porção justacarinal do brônquio principal, acompanhada de infiltração, inclusive da parede do brônquio principal esquerdo, e determinava invasão do ramo direito da artéria pulmonar e do cajado da veia ázigos. Não havia sinal de invasão da parede torácica, nem de derrame pleural (Figura 2). Pela suspeita tomográfica de invasão da veia cava superior e veia ázigos, a investigação prosseguiu através de uma cavografia, que não evidenciou comprometimento destas estruturas (Figura 3).

A avaliação da reserva pulmonar demonstrava capacidade vital forçada de 1,92 l (62%) e fluxo expiratório forçado no primeiro segundo de 1,08 l (40,8%). Na avaliação cardiológica a paciente foi considerada de baixo risco para o procedimento proposto de estadiamento cirúrgico por mediastinoscopia cervical e lobectomia superior direita com broncoplastia.

Uma mediastinoscopia cervical foi realizada para avaliação, por exame anatomopatológico de congelação, das cadeias linfonodais paratraqueais direita, esquerda e subcarinal, sendo o resultado negativo para neoplasia. A paciente foi então submetida a uma toracotomia póstero-lateral direita com entrada na cavidade no quarto espaço intercostal. O inventário da cavidade torácica mostrava o lobo superior aderido à pleura parietal, sendo realizada dissecção extrapleural no ápice para sua liberação. A artéria pulmonar não mostrava sinais de invasão na sua porção interlobar. Realizou-se então uma lobectomia superior direita com broncoplastia, utilizando-se fioPDS 4.0. O procedimento teve duração de quatro horas, com sangramento de 850 ml. A analgesia foi realizada por cateter peridural com uso de morfina.

A paciente teve alta da unidade de terapia intensiva no sexto dia do pós-operatório e hospitalar no nono dia. A análise anatomopatológica e imunohistoquímica demonstrou tratar-se de um adenocarcinoma fetal bem diferenciado de pulmão, com 7,9 x 6,7 x 6,0 cm, com limites cirúrgicos e linfonodos hilares livres de neoplasia, que foi estadiado como T2N0M0. Os resultados dos anticorpos testados são os que seguem: cromogranina - positivo; sinaptofisina - positivo; somatostatina - positivo; enolase neurônio-específica - positivo; citoqueratina 7 - positivo; vimentina - positivo; actina de músculo liso - positivo; citoqueratina 20 - negativo; antígeno carcino-embriônico - negativo.

DISCUSSÃO

Existem dois tipos histológicos de blastoma pulmonar: o monofásico ou adenocarcinoma fetal bem diferenciado, que é composto apenas por células epiteliais, e o blastoma pulmonar bifásico, composto por tecido mesenquimal maligno e células epiteliais, apresentando o tipo monofásico um melhor prognóstico. O blastoma pulmonar ocorre principalmente em mulheres jovens, apresentando-se a maioria dos pacientes com uma massa periférica (média de 9 cm), com comprometimento mediastinal,⁽¹⁾ sendo tosse a queixa em 30% dos casos e hemoptise em 20%. Estudos recentes apontam uma associação com o tabagismo.⁽¹⁾ Desde o primeiro relato, em 1945, por Barrett e Barnard, foram publicados cerca de 200 casos de blastoma pulmonar bem documentados na literatura.⁽¹⁾ Não foi encontrado pelos autores relato na literatura de ressecção primária com broncoplastia, mas na literatura japonesa há um caso publicado de uma pneumonectomia esquerda com carinectomia após recidiva tumoral em coto de lobectomia superior.⁽²⁾

Mesmo sendo uma neoplasia agressiva e diagnosticada normalmente em estádio avançado, o tratamento cirúrgico impõe-se,⁽³⁾ sendo a quimioterapia utilizada em casos com indicação para neoadjuvância, não cirúrgicos ou com limites cirúrgicos comprometidos.⁽⁴⁾ A radioterapia é utilizada na maioria dos centros em casos não responsivos a outras formas de tratamento.⁽⁵⁾ Alguns autores sugerem que a combinação de cirurgia, radioterapia adjuvante e quimioterapia com base na cisplatina e etoposide seja considerada no tratamento dessa neoplasia.⁽⁴⁾ Com um protocolo adjuvante semelhante ao utilizado no tratamento de tumor de células germinativas (cisplatina, VP-16, uromitexan, ifosfamida e radioterapia mediastinal - 64 Gy) um grupo suíço relatou 33 meses de sobrevida em paciente com estádio III-A (pT3N2M0).⁽¹⁾

Dessa forma, o tratamento do blastoma pulmonar deve ter uma abordagem conjunta entre pneumologista, oncologista e cirurgião torácico para definição da melhor estratégia de tratamento. O presente caso ilustra uma indicação de tratamento do blastoma pulmonar por lobectomia associada a broncoplastia com base na espirometria, achados fibrobroncoscópicos e estadiamento cirúrgico, não tendo havido indicação de tratamento adjuvante. A paciente encontra-se assintomática após 36 meses de seguimento.

REFERÊNCIAS

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Insuficiência respiratória aguda causada por pneumonia em organização secundária à terapia antineoplásica para linfoma não Hodgkin

Adriell Ramalho Santana^I; Fábio Ferreira Amorim^I,II; Paulo Henrique Alves Soares^III; Edmilson Bastos de Moura^II; Marcelo de Oliveira Maia^II

^IEscola Superior de Ciências da Saúde - ESCS - Brasília (DF), Brasil
^IIUnidade de Terapia Intensiva Adulto, Hospital Santa Luzia - Brasília (DF), Brasil
^IIIGrupo Acreditar - Brasília (DF), Brasil

Autor correspondente

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RESUMO

Doenças difusas do parênquima pulmonar pertencem a um grupo de doenças de evolução geralmente subaguda ou crônica, mas que podem determinar insuficiência respiratória aguda. Paciente masculino, 37 anos, em terapia para linfoma não Hodgkin, admitido com tosse seca, febre, dispneia e insuficiência respiratória aguda hipoxêmica. Iniciadas ventilação mecânica e antibioticoterapia, porém houve evolução desfavorável. Tomografia computadorizada de tórax mostrava opacidades pulmonares em "vidro fosco" bilaterais. Devido ao paciente ter feito uso de três drogas relacionadas à pneumonia em organização (ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe) e quadros clínico e radiológico serem sugestivos, iniciou-se pulsoterapia com metilprednisolona com boa resposta. Pneumonia em organização pode ser idiopática ou associada a colagenoses, drogas e neoplasias, e geralmente responde bem a corticoterapia. O diagnóstico é anatomopatológico, mas condições clínicas do paciente não permitiam a realização de biópsia pulmonar. Pneumonia em organização deve ser diagnóstico diferencial em pacientes com aparente pneumonia de evolução desfavorável ao tratamento antimicrobiano.

Descritores: Pneumonia em organização criptogênica; Insuficiência respiratória; Toxicidade de drogas; Doenças pulmonares intersticiais; Linfoma não Hodgkin/quimioterapia; Tomografia computadorizada por raios X; Relatos de casos

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INTRODUÇÃO

A insuficiência respiratória aguda secundária a doenças difusas do parênquima pulmonar é uma condição grave e de alta mortalidade, que requer diagnóstico etiológico e tratamento específico precoces. Nesse aspecto, é um grande desafio da prática clínica, pois as hipóteses diagnósticas são múltiplas, como doenças infecciosas, embolia pulmonar, pneumonia em organização (PO), pneumonia intersticial aguda, hemorragia alveolar, pneumonia eosinofílica e pneumonite actínica, entre outras.⁽¹⁾

As doenças infecciosas, geralmente, são as primeiras a serem lembradas, pois constituem a etiologia mais comum. Porém, as causas não infecciosas também são frequentes e devem ser avaliadas, especialmente nos casos com apresentação e evolução atípicas.⁽²⁾

O presente artigo relata um caso de insuficiência respiratória aguda secundária à PO associada ao tratamento quimioterápico para linfoma não Hodgkin.

CASO CLÍNICO

Homem, 37 anos, procedente de Brasília (DF), admitido na unidade de terapia intensiva (UTI) com quadro de tosse seca há 4 dias, associada a febre (38,5ºC) e dispneia progressiva. Estava em uso de terapia antineoplásica para linfoma não Hodgkin com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e rituximabe, tendo realizado a última sessão há 6 dias. Não possuía história de tabagismo, doença pulmonar prévia e exposição ocupacional ou ambiental. Ao exame físico, encontrava-se taquicárdico (115 batimentos por minuto), normotenso (115/68 mmHg), taquipneico (28 incursões respiratórias por minuto) e com crepitações difusas na ausculta pulmonar. Exames laboratoriais mostravam leucopenia (3.100 leucócitos/mm³ com 18% de bastões e 48% de segmentados), desidrogenase lática de 273 U/L e proteína C-reativa ultrassensível de 2,33 mg/dL. Gasometria do sangue arterial mostrava pressão de oxigênio (PaO₂) de 44 mmHg e saturação de oxigênio (SaO₂) de 82%. Após administração de oxigênio suplementar por meio de máscara de Venturi com fração inspirada de oxigênio (FiO₂) de 50%, apresentava PaO₂ de 62mmHg e SaO₂ de 90%. Tomografia computadorizada (TC) de tórax indicava extensas opacidades pulmonares, assumindo aspecto predominantemente em "vidro fosco", com acometimento bilateral difuso (Figura 1).

Optou-se, inicialmente, pela instituição de ventilação mecânica não invasiva e antibioticoterapia empírica de amplo espectro (piperacilina/tazobactam, claritromicina, trimetropim/sulfametoxazol e linezolida).

No segundo dia de internação, evoluiu com piora da mecânica respiratória e das trocas gasosas, com queda da SaO₂, sendo optado por intubação orotraqueal (IOT) e instituição de ventilação mecânica invasiva (VMI) com estratégia protetora. No 6º dia de internação, apresentou melhora das trocas gasosas e da mecânica respiratória, sendo extubado após realização de teste de ventilação espontânea.

No entanto, no 10º quinto dia de internação houve nova piora respiratória, sendo realizada nova IOT e submetido a VMI. Apresentou ainda instabilidade hemodinâmica, quando foi iniciada noradrenalina. Leucometria encontrava-se em valores normais e a relação PaO₂/FiO₂ era de 69. Hemocultura, urocultura e cultura do lavado broncoalveolar foram negativas, assim como a pesquisa de bacilo álcool-ácido resistente (BAAR).

Ao 19º dia após a admissão, encontrava-se com relação PaO₂/FiO₂ de 74 e PaCO₂ de 88 mmHg em VMI com pressão positiva expiratória final (PEEP) de 15 cmH₂O e insuflação traqueal de gás a 6 L/min. Nesse momento, foi aventada a hipótese diagnóstica de PO e iniciada pulsoterapia com metilprednisolona (1 g por dia, por 5 dias) e mantido o uso da claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia).

Ao término da pulsoterapia (23º dia), o paciente apresentava relação PaO₂/FiO₂ de 116. TC de tórax do 25º dia de internação mostrava grande redução das opacidades pulmonares em "vidro fosco" (Figura 2).

Foi realizada traqueostomia no 27º dia de internação e, no 31º dia, o paciente foi retirado da ventilação mecânica, quando apresentava relação PaO₂/FiO₂ de 402. Recebeu alta da UTI no 42º dia de internação e teve alta hospitalar após 8 dias. Em TC de tórax de controle terapêutico à alta hospitalar, ainda apresentava opacidades pulmonares em consolidação em "vidro fosco" bilateralmente, mais acentuadas nos segmentos basais posteriores e laterais dos lobos inferiores, no entanto, com significativa redução da extensão das opacidades pulmonares (Figura 3). Manteve acompanhamento ambulatorial, tendo feito uso de corticoterapia com predinisona 60 mg por dia por mais 6 meses.

DISCUSSÃO

A PO é uma entidade clínica que pode ser criptogênica (anteriormente denominada bronquiolite obliterante com PO ou BOOP, do termo inglês bronchiolitis obliterans organising pneumonia) ou secundária a doenças do tecido conjuntivo, infecções, radioterapia, aspiração, drogas e neoplasias, entre outras causas.^(3-7) Essa classificação é essencial, pois o tratamento da doença de base ou a suspensão do contato com o fator agressor é extremamente importante no tratamento da PO secundária.

PO é considerada uma doença rara, com incidência de 1,96/100 mil, porém o número de casos tem aumentado nos últimos 20 anos, atingindo, principalmente, adultos na quarta e quinta décadas de vida, sem predomínio entre os gêneros. A mortalidade nos estudos tem variado de 5 a 27% e, aparentemente, é mais elevada na PO secundária.^(5-8)

O padrão histopatológico característico é determinado pela proliferação excessiva de tecido de granulação nas vias aéreas terminais e ductos alveolares, caracterizada pelo preenchimento intraluminal irregular dos alvéolos e bronquíolos respiratórios por tampões soltos de tecidos de granulação (corpos de Masson) e predomínio de processo inflamatório alveolar em relação à doença de pequenas vias aéreas (bronquiolite).^(4,6)

Os sintomas são inespecíficos e geralmente evoluem de forma subaguda ou crônica, apresentando quadro clínico semelhante ao da pneumonia adquirida na comunidade (PAC), fato que costuma retardar o diagnóstico e o tratamento. O uso de antibioticoterapia para o tratamento empírico de infecção é ineficaz,^(3-6) embora macrolídeos sejam utilizados no tratamento de casos com sintomas leves ou como tratamento adjuvante devido a suas propriedades imunomoduladoras.^(9,10) A doença geralmente desenvolve-se após um pródromo, no qual o paciente apresenta sintomas semelhantes aos da gripe: febre, fadiga, tosse seca e dispneia. Tipicamente, o diagnóstico não é suspeitado nas primeiras 4 a 10 semanas. O exame físico não é específico e crepitações inspiratórias ocorrem em dois terços dos casos, sendo mais comumente na PO secundária.^(3-6)

Os achados radiológicos também não são específicos, o que leva à indicação de biópsia pulmonar para confirmação diagnóstica. Em estudo recente realizado por Drakopanagiotakis et al.,⁽⁶⁾ consolidação foi observada em 82% dos pacientes na radiografia de tórax, sendo bilateral em 68,8% dos casos e podendo assumir padrão migratório. Na TC de tórax de alta resolução, a densidade do infiltrado alveolar pode variar de "vidro fosco" até consolidação, que pode ser de poucos centímetros até o comprometimento completo de um lobo pulmonar, ou assumir aspecto de nódulos ou massas, com broncograma aéreo em algumas ocasiões. Esse infiltrado alveolar é predominante periférico, mas pode apresentar, com menor frequência, localização peribroncovascular (padrão broncocêntrico).⁽⁷⁾

Casos de regressão espontânea são raros e, ocasionalmente, a PO evolui de forma rápida e progressiva, como no caso apresentado neste artigo, levando à insuficiência respiratória aguda. Dependendo da extensão das lesões, alguns pacientes preenchem os critérios clínicos para diagnóstico de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), embora o padrão histológico seja diferente, não ocorrendo dano alveolar difuso característico da SDRA. Nesses casos, sua suspeição diagnóstica é muito importante, por geralmente responder bem ao tratamento de pulsoterapia com metilprednisolona (125 a 250 mg, a cada 6 horas), que é administrada por 3 a 5 dias, seguida de corticoterapia oral com prednisona (1 a 1,5 mg/kg de peso ao dia) por 4 a 8 semanas.⁽¹⁰⁾ A resposta clínica geralmente é rápida, precedendo a melhora radiológica, que pode levar meses. Acima de 80% dos pacientes respondem a corticoterapia, porém alguns estudos sugerem que a PO secundária apresenta pior prognóstico. Em alguns pacientes que não melhoram com o uso de corticosteroide, a associação de imunossupressores pode apresentar bons resultados.^(6,7,10) Usualmente, a corticoterapia é suspensa em 3 a 6 meses, porém recaídas são comuns (13 a 58%), sendo mais frequentes em pacientes que apresentavam hipoxemia, infiltrado alveolar difuso, tabagismo e PO secundária.^(5,6)

Em relação ao caso relatado neste estudo, vale ressaltar que o pulmão é um órgão frequentemente acometido por lesões decorrentes de reações adversas a drogas antineoplásicas. Essas lesões podem se manifestar por uma grande variedade de síndromes clínicas, sendo a PO uma dessas entidades. Entre as drogas utilizadas no tratamento antineoplásico desse paciente, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe já foram relatadas como causadoras de PO.^(11-13)

Uma limitação do presente relato foi o fato de não ter sido realizado exame histiolopatológico para confirmação diagnóstica. A gravidade do quadro clínico, com evolução desfavorável após o tratamento inicial e o risco elevado para realização de procedimento cirúrgico, associados ao padrão das lesões na TC de tórax e à história de exposição a drogas que sabidamente estão relacionadas ao desenvolvimento de PO secundária, levaram à decisão para tratamento de PO com pulsoterapia com metilpredinisolona. Porém, é importante salientar que essa terapia possui alto risco de complicações. Ademais, a biópsia pulmonar cirúrgica (por toracoscopia ou a céu aberto) continua sendo o padrão-ouro para o diagnóstico de PO^(3,6) e, na ausência de contraindicações, esse procedimento está indicado previamente a introdução da corticoterapia.

PO é uma doença que vem aumentando sua incidência nos últimos anos e pode evoluir ocasionalmente com insuficiência respiratória aguda. Por apresentar quadro clínico semelhante ao da PAC, seu diagnóstico é difícil, porém uma avaliação minuciosa da história clínica, especialmente em relação à exposição a drogas causadoras de PO secundária pode auxiliar na suspeição diagnóstica.

CONCLUSÃO

Em pacientes com aparente pneumonia de evolução desfavorável ao tratamento antimicrobiano, especialmente em casos de insuficiência respiratória aguda, a possibilidade de PO deve ser lembrada.

REFERÊNCIAS

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 Autor correspondente:
Fábio Ferreira Amorim
Coordenação de Pesquisa e Comunicação Científica
SMHN Quadra 03, conjunto A, Bloco 1, Edifício FEPECS
CEP: 70710-907 - Brasília (DF), Brasil
E-mail: ffamorim@gmail.com

Comparação entre a azitromicina e a amoxicilina no tratamento da exacerbação infecciosa da doença pulmonar obstrutiva crônica

Mara Rúbia Andre-Alves^I; José Roberto Jardim^II; Rodney Frare e Silva^III; Elie Fiss^IV; Denison Noronha Freire^V; Paulo José Zimermann Teixeira^VI

^IProfessora Adjunta da Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil
^IIProfessor Associado de Pneumologia da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP) Brasil
^IIIProfessor Adjunto de Pneumologia do Departmento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná - UFPR - Curitiba (PR) Brasil
^IVProfessor Titular de Pneumologia da Faculdade de Medicina do ABC - FMABC - Santo André (SP) Brasil
^VProfessor Adjunto de Pneumologia do Departmento de Clínica Médica do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Londrina - UEL - Londrina (PR) Brasil
^VIPneumologista do Pavilhão Pereira Filho da Santa Casa de Porto Alegre - Porto Alegre (RS) Brasil

Endereço para correspondência

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RESUMO

OBJETIVO: Comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade da azitromicina e da amoxicilina no tratamento de pacientes com quadro clínico de exacerbação infecciosa da doença pulmonar obstrutiva crônica.
MÉTODOS: Seis centros brasileiros incluíram 109 pacientes com idades entre 33 e 82 anos. Desses pacientes, 102 foram randomizados para receber azitromicina (500 mg por dia por três dias, n = 49) ou amoxicilina (500 mg a cada oito horas por dez dias, n = 53). Os pacientes foram avaliados no início do estudo, após dez dias e depois de um mês. A avaliação clínica, de acordo com os sinais e sintomas presentes após dez dias e após um mês, consistiu na classificação dos casos nas categorias cura, melhora ou falha terapêutica. A avaliação microbiológica foi feita pela cultura de amostras de escarro consideradas adequadas após contagem de leucócitos e coloração de Gram. Avaliações secundárias de eficácia foram feitas com relação aos sintomas (tosse, dispnéia e expectoração) e à função pulmonar.
RESULTADOS: Não houve diferenças entre as proporções de casos classificados como cura ou melhora entre os grupos tratados com a azitromicina ou a amoxicilina. Essas proporções foram, respectivamente, de 85% vs. 78% (p = 0,368) após dez dias, e de 83% vs. 78% (p = 0,571) após um mês. Também não foram encontradas diferenças significativas entre os dois grupos quando comparadas as variáveis secundárias de eficácia e a incidência de eventos adversos.
CONCLUSÃO: A azitromicina tem eficácia e tolerabilidade semelhantes às da amoxicilina para o tratamento da exacerbação aguda da Doença pulmonar obstrutiva crônica.

Descritores: Amoxicilina/uso terapeutico; Azitromicina/uso terapêutico; Bronquite crônica/quimioterapia; Doença pulmonar obstrutiva crônica/qumioterapia; Estudo comparativo.

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Introdução

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição causada por limitação progressiva ao fluxo aéreo que não é totalmente reversível.⁽¹⁾ A grande maioria dos casos ocorre em pacientes que foram ou são fumantes, sendo a DPOC caracterizada por um declínio acelerado do volume expiratório forçado no primeiro segundo.⁽²⁾ A DPOC apresenta um espectro de alterações patológicas e manifestações clínicas. Dentro desse espectro, define-se a bronquite crônica como a presença de tosse produtiva por pelo menos três meses, em dois anos consecutivos.⁽³⁾ A bronquite crônica caracteriza-se por obstrução de vias aéreas de pequeno calibre e produção aumentada de muco. Muitos pacientes com bronquite crônica também apresentam graus variados de enfisema, caracterizado pela destruição de espaços aéreos e perda da elasticidade pulmonar.⁽³⁾ Assim, é por vezes difícil discernir a contribuição desses dois processos patológicos, bronquite crônica e enfisema, para as manifestações clínicas num paciente individualmente. Embora ainda não seja bem conhecida a epidemiologia da DPOC no Brasil, um estudo de base populacional conduzido na área metropolitana da Cidade de São Paulo demonstrou que cerca de 15,8% dos indivíduos com mais de 40 anos de idade preenchem critérios para DPOC.⁽⁵⁾ Além disso, a DPOC foi a quarta maior causa de internação hospitalar no Brasil em 2002.⁽⁶⁾

Pacientes com DPOC apresentam episódios freqüentes de exacerbação infecciosa. Durante esses episódios, ocorre piora rápida da função pulmonar, piora da obstrução das vias aéreas e produção ainda maior de muco. Estima-se que os pacientes com DPOC tenham, em média, até três episódios anuais de exacerbação infecciosa.⁽⁴⁾Embora a exacerbação tenha causa multifatorial a infecção é a principal, sendo responsável por 50 a 80% dos casos.^(4,6,7) Entre essas infecções, as mais freqüentes são as bacterianas, sendo os patógenos mais comumente encontrados Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e Streptococcus pneumoniae.⁽⁶⁾ Em comparação com placebo, o tratamento com antibióticos é considerado eficaz, encurtando o período de duração da exacerbação infecciosa.^(8,9) Assim, pacientes com exacerbação infecciosa da DPOC freqüentemente necessitam de tratamento com antibióticos de amplo espectro, que sejam ativos por via oral e que possam ser administrados de forma racional com segurança e expectativa de eficácia na maior parte dos casos. Diversas classes de antibióticos atualmente disponíveis se prestam a essa finalidade. O presente estudo teve por objetivo comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade de dois antibióticos orais, a azitromicina e a amoxicilina, no tratamento ambulatorial de pacientes com exacerbação infecciosa da DPOC.

Métodos

Os pacientes candidatos ao estudo tinham idade entre 30 e 70 anos e diagnóstico clínico de exacerbação infecciosa da DPOC. O diagnóstico foi feito diante da presença de dois dos seguintes critérios: tosse aumentada, expectoração aumentada ou piora da dispnéia. Os pacientes deveriam estar em tratamento ambulatorial e apresentar radiografia simples de tórax, realizada nas 48 h precedentes à inclusão no estudo, que excluísse a presença de pneumonia. Pacientes do sexo feminino não poderiam estar amamentando, grávidas ou planejando engravidar durante o estudo ou até um mês após seu término. Além disso, mulheres em idade fértil deveriam praticar método contraceptivo eficaz. Foram definidos como critérios de exclusão: a hipersensibilidade conhecida à azitromicina ou à amoxicilina; o tratamento com antibióticos sistêmicos num período de catorze dias antes da inclusão no estudo; a previsão de uso de antibiótico para outra condição clínica ou de uso de alopurinol, probenecida, digoxina, varfarina ou ergotamina durante o estudo; história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, bronquite aguda ou bronquiectasia, suspeita de abscesso pulmonar ou empiema, ou a história ou suspeita de tuberculose ativa, fibrose cística ou câncer primário ou metastático para o pulmão; a presença de qualquer condição clínica ou psicológica que, a critério do investigador, devesse impedir o paciente de participar do estudo; o histórico de abuso de álcool ou drogas; o tratamento com medicamentos imunossupressores, incluindo doses de corticosteróides superiores ao equivalente a 10 mg/dia de prednisona; a presença de qualquer uma das alterações laboratoriais contagem de leucócitos inferior a 2.500/mm³, contagem de neutrófilos inferior a 1.000/mm³ ou elevação de transaminases acima de duas vezes o limite superior do normal, ou de fosfatase alcalina ou bilirrubinas acima de 1,5 vezes o limite superior do normal; a doação de sangue durante ou por até um mês após a conclusão do estudo; e a participação em estudos clínicos, inclusive neste, no período de um mês antes da inclusão no presente estudo.

Todos os pacientes incluídos no estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa de cada um dos seis centros participantes do estudo, que foi conduzido segundo os princípios éticos da Declaração de Helsinque, as normas de Boas Práticas de Pesquisa Clínica e as resoluções federais referentes à pesquisa clínica no Brasil.

Os pacientes candidatos ao estudo foram avaliados numa consulta inicial, durante a qual foram interrogados a cerca da história clínica e submetidos ao exame físico completos, e na qual foram solicitados exames laboratoriais, radiografia simples de tórax, espirometria e exame microbiológico de escarro purulento expectorado recentemente. A avaliação do escarro foi feita por coloração de Gram e cultura de amostras consideradas adequadas, definidas como aquelas em que havia mais que 25 leucócitos e menos de dez células epiteliais escamosas por campo observado através de lente ótica de pequeno aumento (100 x).⁽¹⁰⁾ Os pacientes foram então aleatoriamente designados para tratamento com azitromicina, 500 mg por via oral por dia, por três dias consecutivos, ou amoxicilina, 500 mg por via oral a cada oito horas, por dez dias consecutivos. Depois de dez dias, os pacientes compareceram à segunda consulta e foram reavaliados por meio de história, exame de sinais vitais, espirometria e exame microbiológico de escarro. A terceira e última consulta foi realizada cerca de um mês após o início do tratamento e incluiu os mesmos procedimentos da segunda consulta. Todo medicamento usado durante o estudo deveria ser informado pelos pacientes, e as quantidades de azitromicina e amoxicilina utilizadas pelos pacientes foram contabilizadas para avaliar a adesão ao tratamento.

Para efeito das avaliações de eficácia e segurança, foram consideradas duas amostras de pacientes. A avaliação de segurança foi feita na amostra de pacientes com intenção de tratamento (ITT, do inglês intention to treat), formada por todos os pacientes que tomaram pelo menos uma dose de um dos medicamentos do estudo. A amostra de pacientes avaliáveis por protocolo (amostra PP) foi constituída pelos pacientes que tomaram quantidade adequada dos medicamentos, definida como entre 80 e 100% do total de comprimidos que haviam sido prescritos, e que não violaram o protocolo por quaisquer motivos.

A resposta clínica dos pacientes foi classificada, na segunda e na terceira consulta, como cura, melhora ou falha. A cura foi definida como a resolução dos sinais e sintomas de exacerbação aguda, com volta dos mesmos ao padrão habitual de cada paciente. A melhora foi definida pelo desaparecimento da febre, quando presente, e da resolução incompleta dos outros sinais ou sintomas, sem a necessidade adicional de outros antibióticos. A falha foi definida como a ausência de resolução dos sinais ou sintomas ou a necessidade de uso adicional de antibióticos. A avaliação primária da eficácia terapêutica foi dada pela proporção de pacientes que apresentou cura ou melhora. Os parâmetros secundários de eficácia foram as avaliações de sinais e sintomas e os resultados das análises microbiológicas.

Foram registrados todos os eventos adversos relatados pelos pacientes ou observados pelos investigadores ao longo do estudo. Também foi analisada a incidência de eventos adversos sérios, definidos como quaisquer ocorrências que resultassem em morte, hospitalização ou prolongamento de hospitalização, incapacidade persistente, ou significativa, ou eventos que colocassem a vida do paciente em risco. Foram avaliados os casos de interrupção do tratamento devida à sua ineficácia ou a eventos adversos a ele relacionados.

As variáveis demográficas e características basais dos pacientes foram comparadas por meio do cálculo de medidas descritivas e teste de análise de variância (ANOVA), no caso de variáveis quantitativas, e pelos testes do qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme o caso, para as variáveis qualitativas. As diferenças entre as proporções de pacientes com cura ou melhora em cada grupo foram comparadas por testes de proporção e seus respectivos intervalos de confiança de 95%. Na avaliação microbiológica, foi aplicada a mesma técnica estatística. Os resultados dos testes de função pulmonar foram analisados pela técnica de ANOVA para medidas repetidas. As análises estatísticas foram feitas com auxílio do sistema SAS (Statistical Analysis System, Cary, North Carolina). Todos os testes de hipóteses foram bicaudais, e o nível de significância considerado foi de 5%.

Resultados

Dos 109 pacientes incluídos no estudo, 102 tomaram pelo menos uma dose de um dos antibióticos e constituíram a amostra com intenção de tratamento. Destes 102 pacientes, 19 tiveram seu tratamento interrompido pelos seguintes motivos: eventos adversos (n = 11), falta de eficácia terapêutica (n = 4), retirada de consentimento informado (n = 2), e violação de protocolo (n = 2). Assim, 83 pacientes completaram o estudo, tendo 41 deles sido tratados com azitromicina, e 42 com amoxicilina. A mediana da idade dos 102 participantes do estudo foi de 60 anos (intervalo de 33 a 82), e 59 pacientes eram do sexo masculino (58%). Estas e outras características demográficas e clínicas são mostradas na Tabela 1. Não houve diferenças significativas entre essas características, quando foram comparados os pacientes randomizados para os dois grupos.

Após dez dias de tratamento, 97 pacientes eram avaliáveis quanto à resposta clínica. Dos 5 pacientes na amostra com intenção de tratamento que não foram avaliáveis, 2 haviam sido tratados com azitromicina, e 3 com amoxicilina. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos quando foram comparadas as proporções de pacientes com cura ou melhora. Conforme mostra a Tabela 2, essas proporções foram de 85% no grupo tratado com azitromicina, e de 78% no grupo tratado com amoxicilina (p = 0,368). Um mês após o término do tratamento, foi possível avaliar a resposta clínica em 96 casos. Dos 6 pacientes não avaliáveis, 3 haviam recebido azitromicina, e 3 haviam recebido amoxicilina. Mais uma vez, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos quando foram comparadas as proporções de pacientes com cura ou melhora. Estas proporções foram de 83% e 78% nos grupos tratados com azitromicina e amoxicilina, respectivamente (p = 0,571). Resultados semelhantes foram encontrados quando a análise de eficácia foi realizada na população de pacientes avaliáveis por protocolo (dados não mostrados).

A resposta microbiológica pôde ser avaliada após dez dias em 97 pacientes, e após um mês em 86 pacientes. Os patógenos mais freqüentemente isolados em culturas, independentemente da fase do tratamento, foram bactérias dos gêneros Moraxella catharralis, Streptococcus alfa hemolítico, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae (Tabela 3). Não houve diferenças entre os dois grupos, quando foram comparadas as diversas categorias de respostas microbiológicas (dados não mostrados). Da mesma forma, também não houve diferenças quando foram avaliados os sintomas tosse, expectoração e dispnéia (Tabela 4) ou a função pulmonar dos pacientes nos dois grupos depois de dez dias ou depois de um mês após o início do tratamento (Tabela 5).

No grupo tratado com azitromicina, 96% dos pacientes tomaram as três doses do medicamento prescrito. No grupo tratado com amoxicilina, 92% dos pacientes tomaram pelo menos 90% dos comprimidos prescritos. Trinta e três pacientes tratados com azitromicina tiveram pelo menos um evento adverso, e 27 pacientes tratados com amoxicilina tiveram pelo menos um evento adverso. Os principais eventos adversos atribuídos ao tratamento foram de natureza gastrintestinal (náusea, dor epigástrica e diarréia). Esses eventos ocorreram em 5 pacientes tratados com azitromicina e em 9 tratados com amoxicilina. Cinco pacientes tratados com azitromicina e 2 tratados com amoxicilina apresentaram eventos adversos considerados sérios segundo o protocolo. Esses eventos foram piora do quadro respiratório e do broncoespasmo em 4 pacientes, 1 caso de crise convulsiva e 1 de fratura vertebral. Nenhum desses eventos foi considerado como secundário ao uso dos antibióticos do estudo.

Discussão

O presente estudo demonstrou que a azitromicina e a amoxicilina produzem resultados comparáveis, em termos de eficácia e tolerabilidade, em pacientes com exacerbação infecciosa da DPOC. A taxa de resposta clínica, definida como a proporção de pacientes que atingiu cura ou melhora dos sinais e sintomas do quadro de exacerbação infecciosa, foi semelhante nos dois grupos e comparável aos resultados obtidos em outros estudos com delineamento semelhante. Da mesma forma, não houve diferenças significativas em outros parâmetros de eficácia ou na toxicidade atribuída ao tratamento.

Diversos fatores devem ser considerados na escolha de um antibiótico para tratar pacientes com exacerbação infecciosa da DPOC.⁽¹¹⁾ Entre esses fatores, destacam-se o espectro de ação, a taxa esperada de resistência bacteriana, a conveniência posológica e a penetração adequada em secreções respiratórias. Diversos antibióticos usados no tratamento da exacerbação infecciosa da DPOC reúnem várias destas características. A azitromicina é um antibiótico macrolídeo com amplo espectro de ação, incluindo os patógenos mais comumente encontrados em infecções respiratórias comunitárias.⁽¹²⁾ Num estudo internacional, em que foram comparadas taxas de resistênciain vitro de patógenos respiratórios a diversos antibióticos, os resultados de amostras oriundas do Brasil revelaram que S. pneumoniae e H. influenzae apresentam, respectivamente, 95% e 100% de sensibilidade à azitromicina.⁽¹³⁾A administração da azitromicina por três dias garante níveis adequados do antibiótico por até dez dias. Esta propriedade farmacocinética torna a azitromicina um antibiótico com posologia bastante satisfatória. Além disso, a azitromicina apresenta excelente penetração em secreções respiratórias.⁽¹⁴⁾

Outros estudos randomizados compararam a azitromicina e a amoxicilina no tratamento de pacientes com exacerbação aguda de bronquite crônica. Em alguns estudos a amoxicilina foi administrada em associação com o ácido clavulânico, um inibidor de algumas das beta-lactamases produzidas por patógenos respiratórios. Uma metanálise de catorze estudos randomizados que compararam azitromicina e amoxicilina mostrou que a azitromicina apresenta eficácia comparável à da amoxicilina, esta última com ou sem o ácido clavulânico, mas com menor incidência de eventos adversos.⁽¹⁵⁾ Quando comparada a antibióticos de outras classes, a eficácia da azitromicina foi considerada equivalente à da moxifloxacina,⁽¹⁶⁾ da levofloxacina⁽¹⁷⁾ e da pivampicilina.⁽¹⁸⁾ Em comparação com outros macrolídeos, a azitromicina também foi considerada equivalente à roxitromicina,⁽¹⁹⁾ à claritromicina⁽²⁰⁾ e à diritromicina.^{(21, 22)}

Diante da eficácia comparável entre os diversos antibióticos empregados no tratamento da exacerbação aguda da bronquite crônica, é de interesse avaliar qual das drogas empregadas estaria associada a um perfil farmacoeconômico mais satisfatório. Num estudo latino-americano, estimou-se que os antibióticos respondem por apenas 19,7% do custo direto do tratamento da exacerbação infecciosa.⁽²³⁾ Apesar deste percentual relativamente baixo, em comparação com o custo global do tratamento, é possível que existam antibióticos com relações de custo-efetividade mais favoráveis. Em outras palavras, é possível que uma eventual diferença de custos entre diferentes antibióticos seja minimizada, ou mesmo invertida, quando são levados em conta outros custos associados ao tratamento, como sua eficácia e sua toxicidade. Nesse sentido, existem poucos estudos com resultados aplicáveis em grande escala.⁽²⁴⁾ Num estudo retrospectivo, o uso de antibióticos de terceira geração (azitromicina, ciprofloxacina e amoxicilina/ácido clavulânico) esteve associado a menores taxas de falha terapêutica e internação, maior intervalo entre episódios de exacerbação e tendência a menor custo global do tratamento, em comparação com drogas de primeira geração (amoxicilina, sulfametoxazol/trimetoprima, eritromicina e tetraciclina).⁽²⁵⁾

Os resultados do presente estudo confirmam a eficácia e a tolerabilidade da azitromicina para o tratamento ambulatorial de episódios de exacerbação infecciosa da DPOC. Nessa situação, pode-se esperar que o tratamento com azitromicina promova cura ou melhora clínica na grande maioria dos pacientes, com perfil de toxicidade e custo aceitáveis. Levando-se em conta tais características e a grande comodidade posológica oferecida pela azitromicina, esta droga pode ser considerada como uma das alternativas de escolha em pacientes com exacerbação infecciosa da DPOC.

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 Endereço para correspondência:
Dra. Mara Rúbia André-Alves
Rua Ramiro Barcelos, 1.056, Conj. 704
CEP 90035-002, Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3222-8088
E-mail: mara@orion.ufrs.br

Determinação do componente inflamatório das doenças das vias aéreas através do escarro induzido: utilização na prática clínica

Pablo Moritz^I; Leila John Marques Steidle^II; Manuela Brisot Felisbino^III; Túlia Kleveston^III; Marcia Margaret Menezes Pizzichini^II; Emilio Pizzichini^IV

^IMestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC - Florianópolis (SC) Brasil
^IIProfessor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC - Florianópolis (SC) Brasil
^IIIInterno da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC - Florianópolis (SC) Brasil
^IVChefe da Disciplina e do Serviço de Pneumologia da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC - Florianópolis (SC) Brasil

Endereço para correspondência

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RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a utilização e a influência da determinação do componente inflamatório das doenças das vias aéreas (inflamometria), através do exame do escarro induzido, nas decisões terapêuticas de um serviço terciário de pneumologia.
MÉTODOS: Foram analisadas 151 amostras de escarro induzido de 132 pacientes consecutivamente referidos para indução de escarro com propósitos clínicos por cinco pneumologistas, no período entre julho de 2006 e fevereiro de 2007. As indicações para a realização do teste e a conduta terapêutica adotada em função do resultado foram analisadas através de um questionário estruturado preenchido pelo médico que solicitou o escarro induzido. O escarro foi obtido e processado de acordo com uma técnica previamente descrita.
RESULTADOS: As principais indicações do teste foram: titulação da dose do corticosteróide inalatório na asma moderada a grave (54,3%), investigação de tosse crônica (30,5%), monitoração da inflamação em pacientes com bronquiectasias (7,3 %) e monitoração da inflamação na doença pulmonar obstrutiva crônica (6%). Dos 82 pacientes com asma, 47 (57%) apresentaram bronquite eosinofílica (eosinófilos > 3%). Bronquite eosinofílica sem asma foi diagnosticada em 9 (19%) dos 46 pacientes que realizaram o exame para investigar tosse crônica. Bronquite neutrofílica (neutrófilos > 65%) foi observada em 13 pacientes; 5 com asma, 2 com tosse crônica e 6 com doença pulmonar obstrutiva crônica/bronquiectasias. Com base nos resultados do exame do escarro induzido, 48 (64,7%) pacientes com asma tiveram sua dose de corticosteróide modificada.
CONCLUSÕES: A aplicação sistemática da inflamometria através do exame do escarro induzido pode trazer importantes benefícios aos pacientes com doenças respiratórias, principalmente àqueles portadores de asma e/ou tosse crônica.

Descritores: Escarro; Asma; Bronquite.

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Introdução

Os componentes das doenças das vias aéreas incluem sintomas, limitação variável ao fluxo de ar, hiperresponsividade das vias aéreas, limitação crônica ao fluxo de ar e inflamação das vias aéreas, assim como enfisema e bronquiectasias.^(1,2) Esses componentes podem coexistir em variadas combinações. A inflamação das vias aéreas (bronquite) é o componente central a todos os outros, sendo considerada a causa primária de doenças respiratórias altamente prevalentes, como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Ela é responsável pelos sintomas, limitação variável ao fluxo de ar através da liberação de mediadores broncoconstritores e limitação crônica ao fluxo de ar através do remodelamento das vias aéreas, com alterações estruturais.

Os métodos de investigação das doenças das vias aéreas atualmente mais utilizados são a espirometria, a medida do pico de fluxo expiratório para avaliar suas variações diurnas e a broncoprovocação por estímulos inespecíficos (metacolina ou histamina) para avaliar a responsividade das vias aéreas. Em contraste, métodos para avaliação direta da inflamação das vias aéreas (inflamometria) são raramente empregados na prática clinica. Esses métodos incluem a fibrobroncoscopia para obtenção do lavado broncoalveolar e/ou espécimes de tecido brônquico,⁽³⁾ e técnicas menos invasivas, como o exame da celularidade do escarro induzido,^(1,4) a medida do óxido nítrico no ar exalado⁽⁵⁾ e a análise do condensado do ar exalado.⁽⁶⁾

O método de indução de escarro encontra-se hoje validado e padronizado,⁽⁷⁾ proporcionando uma forma segura e relativamente não-invasiva de coleta de material das vias aéreas inferiores (escarro). O exame da celularidade do escarro permite identificar a presença de inflamação (bronquite) eosinofílica, neutrofílica, a associação de ambas, ou a ausência de inflamação.⁽⁸⁾ A importância de sua utilização no manejo da asma persistente moderada a grave cresceu na medida em que estudos recentes demonstraram um número menor de exacerbações graves e um número menor de admissões hospitalares quando da utilização do escarro induzido para direcionar o tratamento antiinflamatório, em comparação ao tratamento baseado nas diretrizes atuais.^(9,10) Os resultados desses estudos indicam que a monitorização do tratamento da asma guiada pelo controle da inflamação eosinofílica do escarro otimiza o tratamento a longo prazo da asma, identificando e reduzindo a ocorrência de exacerbações.

A análise do escarro induzido também permitiu o reconhecimento da bronquite eosinofílica não-asmática como uma causa tratável de tosse crônica.⁽¹¹⁾ Assim, a aferição da inflamação das vias aéreas passa a ser uma importante ferramenta recentemente adicionada ao algoritmo de investigação da tosse crônica.^(12,13) Em relação à aplicabilidade na DPOC, em um estudo randomizado recentemente publicado,⁽¹⁴⁾ observou-se uma redução significativa do número de exacerbações graves e admissões hospitalares no grupo tratado com base nos achados do escarro induzido, em comparação ao grupo tratado com base no consenso da British Thoracic Society.

A motivação para a realização deste estudo originou-se de dois fatos principais. Primeiro, o reconhecimento de que os parâmetros mais freqüentemente utilizados na prática clínica para monitorar os pacientes portadores de doenças das vias aéreas, tais como sintomas e provas de função pulmonar, não refletem diretamente o processo inflamatório subjacente. Segundo, a compreensão de que os diferentes padrões inflamatórios presentes nas vias aéreas não são exclusivos de nenhuma doença respiratória e que uma mesma doença pode apresentar mais de um tipo de inflamação ao longo do tempo. Embora as evidências atuais demonstrem que a medida da celularidade do escarro induzido proporciona, de forma pouco invasiva, informações válidas e específicas sobre os diferentes tipos de inflamação presentes nas doenças das vias aéreas, a utilidade destas informações na prática clínica diária não se encontra bem estabelecida. Neste sentido, nós objetivamos neste estudo avaliar a utilização do método em situações comuns da medicina respiratória, bem como caracterizar a influência da determinação do componente inflamatório das doenças das vias aéreas nas decisões terapêuticas.

Métodos

Este é um estudo transversal, prospectivo, no qual foram incluídos consecutivamente, entre julho de 2006 e fevereiro de 2007, 132 pacientes capazes de produzir, em uma ou mais ocasiões, uma amostra adequada de escarro induzido para uso clínico. Os pacientes foram referidos por cinco pneumologistas com o objetivo específico de determinar a presença e tipo do componente inflamatório envolvido para elucidar a natureza de sintomas respiratórios ou auxiliar nas decisões terapêuticas em portadores de doenças respiratórias previamente diagnosticadas. O processamento do escarro e a contagem celular diferencial foram realizados em laboratório de referência sem o conhecimento das características clínicas dos participantes. Ao receber o resultado do teste, o médico assistente preencheu um questionário estruturado a respeito da indicação do procedimento, e qual seria a conduta terapêutica baseada naquele resultado. Este estudo foi previamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Santa Catarina.

A espirometria foi realizada de acordo com as especificações da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,⁽¹⁵⁾ através de um espirômetro computadorizado (Koko^® Spirometer, PDS Instrumentation, Louisville, CO, EUA). Os valores da normalidade previstos utilizados foram aqueles publicados por Crapo et al.⁽¹⁶⁾

A indução de escarro foi realizada por um método previamente descrito.^(1,7) Resumidamente, o procedimento foi iniciado 10 min após a administração de 200 µg de salbutamol inalado, através da inalação de um aerossol de solução salina em concentrações crescentes (0,9, 3, 4 e 5%), cada uma destas inalada por 3 e 4 min sucessivamente, até a obtenção de escarro suficiente para análise, ou até uma queda do volume expirado no primeiro segundo (VEF₁) igual ou superior a 20% em relação ao valor basal. Para a nebulização da solução salina, foi utilizado um nebulizador ultrasônico Fisoneb (Fisons, Pickering, Ontário, Canadá), com débito de 0,87 mL/min e partículas com diâmetro aerodinâmico de massa mediano de 5,58 µm. Após cada período de inalação, o VEF₁ foi medido para garantir a segurança do teste, sendo que a concentração da solução salina não era aumentada caso ocorresse uma queda do VEF₁ > 10% em relação ao valor basal. O escarro foi processado e analisado dentro das primeiras 2 h, conforme descrito anteriormente.⁽¹⁾ Uma amostra de escarro adequada para análise foi definida como aquela que contivesse material expectorado com viabilidade celular superior a 50%, com uma contaminação com células escamosas da orofaringe inferior a 20% e que se mostrasse suficiente para a contagem diferencial de 400 células.

Quanto às indicações para a realização do teste, definiu-se a monitoração da inflamação na asma-se o objetivo do exame do escarro era titular a dose ideal do corticosteróide inalatório, investigar o tipo de exacerbação da asma ou investigar a causa de sintomas em pacientes asmáticos em tratamento; monitoração da inflamação na DPOC-se o objetivo era verificar o tipo de exacerbação na DPOC ou auxiliar na decisão sobre a utilização de corticosteróide inalatório nos casos de doença estável; monitoração da inflamação na bronquiectasia-se o objetivo era determinar o tipo de inflamação envolvido na gênese dos sintomas de pacientes com bronquiectasias; e monitoração da inflamação na bronquite eosinofílica-se o objetivo do exame do escarro era averiguar o controle da inflamação da bronquite eosinofílica após tratamento.

Em relação à análise da celularidade do escarro, definiu-se bronquite eosinofílica como a presença de eosinofilia no escarro > 3.0%⁽¹⁷⁾; bronquite eosinofílica com asma nos pacientes portadores de tosse crônica com os achados fisiológicos da asma (reversibilidade da limitação das vias aéreas e/ou hiperresponsividade) associados à eosinofilia no escarro > 3.0%; bronquite eosinofílica sem asma nos pacientes portadores de tosse crônica sem os achados fisiológicos da asma (reversibilidade da limitação das vias aéreas e/ou hiperresponsividade) associados à eosinofilia no escarro > 3.0%; e bronquite neutrofílica como a presença de neutrofilia no escarro (> 65%) associada (contagem total de células, CTC > 10×10⁶) ou não (CTC < 10×10⁶) à infecção.⁽¹⁷⁾

As variáveis de distribuição normal estão sumarizadas como média e desvio-padrão, e aquelas de distribuição não-normal (por ex., eosinófilos) estão sumarizadas como mediana da faixa 5-95% percentis. As variáveis categóricas estão apresentadas como percentuais. As diferenças entre as doenças das vias aéreas foram inicialmente analisadas pelo teste de Kruskal-Wallis. A significância das diferenças entre grupos foi analisada através do teste U de Mann-Whitney. Foram considerados significativos os valores de p inferiores a 0,05.

Resultados

De um total de 157 induções de escarro realizadas nos 138 pacientes, o material expectorado foi considerado adequado para análise em 151 (132 pacientes) ocasiões, caracterizando uma taxa de sucesso de 96%. Do total, 11 pacientes, todos com asma, realizaram o exame em mais de uma ocasião, em momentos diferentes da doença, para tratamento de exacerbação ou para titulação da dose ideal do corticosteróide inalatório. Após o recebimento do resultado do exame, todos os questionários foram preenchidos pelos médicos solicitantes. As características clínicas dos pacientes estão descritas na Tabela 1. Uma amostra adequada de escarro foi obtida em 65% das ocasiões utilizando-se apenas as concentrações de solução salina mais baixas (0,9 e 3%). Em apenas 11% das ocasiões foi necessário utilizar a concentração de 5%. A queda média no VEF₁ durante o processo de indução foi de 6,8% em relação ao valor basal.

As indicações mais freqüentes para a realização do teste foram a monitoração da inflamação das vias aéreas na asma e a investigação de tosse crônica (Figura 1). Diferenças significativas na contagem total de células, no percentual de neutrófilos e no percentual de eosinófilos foram observadas nos diferentes grupos de indicação clínica do exame do escarro (Tabela 2). A CTC foi menor nos pacientes com tosse crônica do que em todos os outros grupos; o percentual de neutrófilos foi maior nos pacientes com bronquiectasias do que em todos os outros grupos; e o percentual de eosinófilos foi maior nos pacientes com asma do que em todos os outros grupos.

A Figura 2 mostra a proporção dos resultados da análise da celularidade do escarro induzido, em cada grupo de indicação do teste. Freqüências variáveis de bronquite eosinofílica, bronquite neutrofílica e celularidade normal foram observadas em cada grupo.

As condutas terapêuticas frente ao resultado do teste estão sumarizadas na Tabela 3. O curso do tratamento foi alterado em 82 (55%) das 151 ocasiões. Das 82 ocasiões em que o procedimento foi realizado para monitoração da inflamação na asma, em 55 (67%) houve modificação do tratamento com base nos resultados obtidos. Dentre estas, em 37 (45,1%) optou-se pelo aumento da dose do corticosteróide inalatório, e em 8 (9,8%) optou-se pelo tratamento com corticosteróide oral.

Discussão

Nossos resultados demonstram que a caracterização do componente inflamatório de doenças comuns das vias aéreas determinou, na maioria das vezes, uma modificação no tratamento dos pacientes incluídos no presente estudo. Essa alteração no tratamento ocorreu principalmente em duas situações: em pacientes com asma e em portadores de tosse crônica, nos quais o diagnóstico da bronquite eosinofílica sem asma foi responsável pela introdução de tratamento específico com um corticosteróide inalatório. Estes resultados são originais e estendem as observações anteriores sobre a aplicabilidade do escarro induzido na prática clínica.⁽¹⁸⁾

A principal indicação para a realização do procedimento neste estudo foi a monitoração da inflamação na asma, provavelmente em decorrência de que esta é a área em que a aplicabilidade clínica do exame do escarro tem sido mais estudada.⁽¹⁸⁾ O principal objetivo dos pneumologistas que solicitaram o exame do escarro, neste estudo, foi a caracterização do processo inflamatório para a titulação da dose ideal do corticosteróide inalatório em pacientes com asma moderada a grave. Embora esses pacientes estivessem sendo tratados conforme os consensos prévios da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e da American Thoracic Society, a maioria apresentou bronquite eosinofílica no escarro induzido, caracterizando controle inadequado do componente inflamatório da doença.

Esses resultados confirmam a noção já bem reconhecida que a avaliação clínica baseada apenas em sintomas e provas de função pulmonar não é suficiente para determinar a presença de inflamação nas vias aéreas dos pacientes com asma moderada a grave.⁽¹⁹⁾ Isso está de acordo com os resultados de dois ensaios clínicos que compararam as estratégias de manejo da asma baseadas nas diretrizes canadenses ou britânicas com uma estratégia de tratamento guiada pela celularidade do escarro induzido (eosinofilia). Os dois estudos demonstraram que essa última estratégia determinou um controle adequado da asma, além de influenciar dois importantes desfechos do controle da asma: a diminuição significativa da ocorrência de exacerbações^(9,10) e a determinação do tratamento mínimo para obter e manter o controle da asma.⁽¹⁰⁾

A persistência de tosse por mais de oito semanas associada à radiografia normal do tórax caracteriza a tosse como crônica, condição comum na prática clínica da medicina respiratória. Pacientes com tosse crônica que apresentam exames de imagem normais, espirometria normal, responsividade normal das vias aéreas, porém apresentam uma proporção aumentada de eosinófilos no escarro (>3%), são diagnosticados como portadores de bronquite eosinofílica sem asma.⁽²⁰⁾ Nessa situação, o uso de corticosteróide inalatório ou, eventualmente, corticosteróide oral, determina a normalização da eosinofilia do escarro com melhora ou desaparecimento da tosse. Em nosso estudo, 19% dos pacientes que realizaram a indução de escarro para investigação de tosse crônica foram diagnosticados com essa condição. Esses achados são similares àqueles descritos na literatura, onde a bronquite eosinofílica sem asma é a causa entre 10% e 30% dos casos de tosse crônica referidos aos pneumologistas para investigação.^(20-22) É possível que na prática clínica diária, a presença de espirometria normal e de responsividade das vias aéreas normais induzam muitos pneumologistas a investigar causas alternativas para a tosse, como a doença do refluxo gastroesofágico ou a rinossinusite. Com isto, pode ocorrer um retardo no diagnóstico e a realização de exames desnecessários. O reconhecimento de que a tosse crônica pode ser causada por bronquite eosinofílica e de que o diagnóstico só pode ser realizado através da análise da celularidade do material obtido através da indução do escarro ou da broncoscopia encontra-se hoje bem estabelecido.

Nesse sentido, poder-se-ia questionar o uso de testes terapêuticos usando corticosteróides inalatórios na prática clínica. Contudo, a nosso ver, o uso de um teste terapêutico com corticosteróide inalatórios, embora utilizado em muitas ocasiões, não apresenta utilidade diagnóstica por causa do efeito placebo. Nós estudamos pacientes com tosse crônica sem bronquite eosinofílica em uma clínica terciária usando um ensaio clínico duplo-cego controlado com placebo para avaliar a eficácia do uso de budesonida inalada (1600 µg/dia) vs. placebo durante um mês.⁽²³⁾O desfecho principal foi a intensidade da tosse medida por uma escala visual analógica. Os resultados deste ensaio clínico não mostraram diferenças entre a intervenção com budesonida e o uso de placebo inalado. Contudo, ao final do estudo, todos os pacientes receberam uma dose de budesonida inalada (1600 µg/dia/2 semanas). Foi interessante observar, nesta fase do estudo, que uma boa proporção de pacientes apresentou melhora clínica em ambos os grupos, demonstrando nitidamente o efeito placebo. Esse foi um dos motivos pelos quais, as diretrizes atuais sobre o manejo da tosse crônica incluíram a indução e o exame do escarro nas recomendações para investigação das causas da tosse.^(12,13)

A bronquite eosinofílica, considerada como uma das principais características da asma, foi encontrada em pacientes portadores de DPOC ou de bronquiectasias. Embora existam evidências de que aproximadamente 30% dos pacientes com DPOC apresentam eosinofilia no escarro,⁽²⁴⁾ a freqüência deste achado em portadores de bronquiectasias é desconhecida. Por outro lado, a bronquite neutrofílica, uma característica da DPOC, bronquiectasias e infecções respiratórias,⁽⁴⁾ foi encontrada em 6% dos pacientes portadores de asma. Esses achados reforçam a idéia de que os diferentes padrões inflamatórios presentes nas vias aéreas não são exclusivos de nenhuma doença respiratória e de que uma mesma doença pode apresentar mais de um tipo de inflamação ao longo do tempo. Além disso, deve-se ter em mente que asma e a DPOC devidas ao tabagismo são doenças comuns, que podem estar associadas.

Das 151 induções de escarro realizadas durante o estudo, apenas 9 tiveram como indicação a monitoração da inflamação na DPOC. Isto possivelmente reflete a escassez de estudos investigando a utilidade do emprego do escarro induzido nessa condição. Embora tradicionalmente se considere que a DPOC é caracterizada por uma resposta inflamatória neutrofílica, a inflamação eosinofílica parece ter papel importante em pacientes com doença estável⁽²⁵⁾ ou durante as exacerbações.⁽²⁶⁾ Neste grupo, a caracterização do componente inflamatório das vias aéreas pode prever a resposta ao tratamento com corticosteróides sistêmicos ou inalatórios, que controla a bronquite eosinofílica e é acompanhada pela redução da dispnéia e melhora no VEF₁ e da qualidade de vida desses pacientes.^(25,26) Mais recentemente, pesquisadores demonstraram que a utilização do escarro induzido para orientar o tratamento da inflamação eosinofílica em pacientes com DPOC, à semelhança do que acontece em pacientes com asma, é capaz de reduzir a freqüência de exacerbações graves e internações hospitalares.⁽¹⁴⁾ A literatura em relação à utilização do método em pacientes com bronquiectasias é ainda mais escassa que aquela em relação à DPOC. Contudo, a heterogeneidade do componente inflamatório observado nos casos incluídos no presente estudo corrobora a hipótese da ocorrência de bronquite e, à semelhança do que ocorre na asma e na DPOC, a presença de bronquite eosinofílica poderia estar associada a uma resposta adicional aos corticosteróides inalatórios ou orais. Para provar essa hipótese, a realização de um número maior de estudos mecanísticos é necessária.

O exame do escarro apresenta diversas vantagens sobre os métodos mais invasivos de obtenção de material das vias aéreas inferiores como, por exemplo, a broncoscopia. A segurança e a praticidade são as mais óbvias. Além disso, por ser um procedimento relativamente não-invasivo, a indução de escarro pode ser realizada de forma aleatória⁽²⁷⁾ e repetidamente em indivíduos com doenças de diferente gravidade.⁽²⁸⁾ A taxa de sucesso de 96% no processo de indução verificada em nosso estudo confirma e expande a exeqüibilidade do teste reportada na literatura.⁽²⁹⁾ Apesar de não ter sido o objetivo deste estudo avaliar a segurança e os efeitos colaterais do método, não foram relatados eventos adversos significativos durante os exames, mesmo em pacientes com limitação importante ao fluxo aéreo das vias aéreas. Contudo, o exame de escarro induzido necessita profissionais treinados para a indução, assim como um laboratório de referência direcionado para o processamento e contagem diferencial do escarro. Esse processo é laborioso e intensivo, tornando o método ainda pouco aplicável em termos de atenção primária à população. Entretanto, para um serviço de referência terciário, a disponibilidade desse método parece ser bastante importante, embora haja necessidade de estudos adequados sobre a relação custo-benefício da sua utilização.

O presente estudo apresenta algumas limitações que devem ser levadas em conta na interpretação dos resultados. A primeira é a ausência de uma caracterização mais detalhada dos participantes do estudo, particularmente daqueles com asma. É provável que uma análise de subgrupos dos diferentes cenários em que se apresentam os pacientes com asma pudesse trazer informações bastante relevantes sobre a utilidade do método. Em segundo lugar, nossa amostra de pacientes com DPOC foi pequena, o que limitou bastante a análise dos resultados. Talvez uma amostra maior pudesse confirmar os benefícios descritos na literatura em relação à utilização do escarro induzido nesta condição. Finalmente, outra limitação do estudo é o fato de que os pneumologistas que encaminharam a maior parte dos pacientes já estavam habituados a utilizar o escarro induzido como ferramenta na prática clínica. É possível que a amostra de pacientes e seu manejo pós-resultado do exame fossem diferentes se os mesmos fossem encaminhados por pneumologistas que nunca houvessem utilizado o método clinicamente.

Em suma, os resultados deste estudo demonstram que o componente inflamatório das doenças das vias aéreas é heterogêneo e não é exclusivo de nenhuma doença em particular. Portanto, a aplicação sistemática da inflamometria através do exame do escarro induzido pode trazer importantes benefícios aos pacientes com doenças respiratórias, principalmente àqueles portadores de asma e tosse crônica.

Agradecimentos

Aos pacientes e pneumologistas que participaram do estudo. À equipe de pesquisadores do Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas (NUPAIVA): enfermeiras Cristiane Cinara Rocha, Maíra Chiaradia Perraro e Nazaré Otília Nazário, que realizaram os procedimentos junto aos pacientes; técnica de laboratório Célia Tânia Zimmermann, que processou o escarro, e farmacêutica-bioquímica Samira Ferreira, que fez a contagem celular diferencial.

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 Endereço para correspondência:
Emilio Pizzichini
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