Tratamento farmacológico da distimia: avaliação crítica da evidência científicafa

Pharmacological treatment of dysthymia: a critical appraisal of the evidence

Maurício Silva de Lima¹

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RESUMODistimia é um transtorno depressivo de natureza crônica, mas de menor gravidade que a depressão maior, cujos sintomas persistem por mais ou menos dois anos. Este artigo aborda aspectos relativos à eficácia do tratamento farmacológico na distimia, a partir de resultados de revisões sistemáticas recentemente concluídas. Em termos de eficácia, os resultados foram similares para as diferentes classes de drogas, tais como tricíclicos (ADT), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da mono-amino-oxidase (IMAO) e outras drogas (sulpirida, amineptina, e ritanserina). Os pacientes tomando tricíclicos relataram um maior número de efeitos adversos, comparado com placebo. Em resumo, o tratamento farmacológico da distimia é eficaz, sem efeito diferencial entre os diversos antidepressivos. O uso de tricíclicos está associado à maior ocorrência de efeitos adversos e de desistências. Apesar de a distimia ser uma doença crônica, existe ainda informação limitada sobre a qualidade de vida dos pacientes e sobre o tratamento a médio e longo prazo.

DESCRITORES
Distimia, revisão sistemática, metanálise, depressão crônica, antidepressivos.

ABSTRACT
Dysthymia is a depressive disorder of chronic nature but of less severity than major depression, in which depressive symptoms are more or less continuous for at least two years. This paper discusses the role of pharmacological treatment for dysthymia. Similar results are found in terms of efficacy for different groups of drugs, such as tricyclic (TCA), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), monoamine oxidase inhibitors (MAOI) and other drugs (sulpiride, amineptine, and ritanserin). Patients treated on TCA are more likely to report adverse events, comparing with placebo. In conclusion, pharmacological treatment seems to be effective in the treatment of dysthymia with no differences between and within class of drugs. Although dysthymia is a chronic condition, there remains little information on quality of life and medium or long-term outcome.

KEYWORDS
Dysthymia, systematic review, meta-analysis, chronic depression, antidepressants.

Introdução

O termo "distimia" refere-se a um transtorno afetivo de natureza crônica, caracterizado por sintomatologia depressiva, cuja gravidade costuma ser menor que aquela encontrada na depressão maior. O diagnóstico de distimia foi definido na terceira edição do Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Psiquiátrica Americana,¹ em 1980. Persistem ainda dúvidas sobre sua natureza precisa e seus limites, já que apenas recentemente dados populacionais passaram a ser disponíveis.

A distimia é uma síndrome depressiva leve ou moderada, os sintomas são persistentes e a prevalência é maior na população geral do que as depressões graves ou psicóticas. Estudos epidemiológicos como o ECA²mostraram que a co-morbidade também é elevada: mais de 2/3 dos pacientes apresentam também depressão maior, abuso de substância ou algum transtorno de ansiedade.

Distimia tornou-se logo um termo popular nos Estados Unidos da América e em outros países, como o Brasil. Já na Europa esse conceito enfrenta resistências, principalmente na Inglaterra, onde diagnósticos que supostamente abrangem a distimia, como as `depressões menores' e a depressão ansiosa, são utilizados para descrever um grupo heterogêneo de transtornos comumente encontrados na prática médica geral. Recentemente, um artigo escrito por um psiquiatra inglês defendia a utilidade do diagnóstico sindrômico `síndrome neurótica geral', incluindo pacientes com sintomas ansiosos, depressivos e com características de personalidade dependente, situação comum em ambulatórios e serviços de atenção primária à saúde em geral.³

Parece não haver dúvida de que a inclusão da distimia entre os transtornos de humor representou um grande avanço no tratamento dos pacientes cronicamente deprimidos. Muitos pacientes, anteriormente vistos como portadores de perturbação caracterológica (transtorno de caráter depressivo), e caracteristicamente resistentes às abordagens psicoterapêuticas tradicionais, passaram a ser abordados dentro da perspectiva terapêutica das doenças afetivas, resultando em um aumento do interesse na abordagem farmacológica nesse grupo de pacientes.

Uma quantidade razoável de estudos clínicos randomizados foram conduzidos, a partir da década de 80, visando avaliar a eficácia do tratamento farmacológico da distimia. A partir dos resultados de uma revisão sistemática,^4,* discute-se neste artigo aspectos relacionados à eficácia e tolerabilidade dos antidepressivos na distimia.

Métodos e resultados

Com o objetivo de evitar viés de publicação, foi realizada uma busca compreensiva de todos os ensaios clínicos randomizados, nos quais qualquer psicofármaco fosse comparado com placebo no tratamento da distimia. Foram consultadas várias bases de dados eletrônicas, como Medline, Embase, Lilacs, Biological Abstracts, e Cochrane Library. A estratégia de busca de artigos relevantes inclui ainda checagem manual de referências e capítulos de livros, contatos com os autores dos principais estudos e com companhias farmacêuticas (a estratégia de pesquisa completa está disponível a partir do volume 2 de 1997 da Cochrane Library). Foram encontradas 5.513 referências, cujos resumos foram checados em busca de artigos potencialmente elegíveis.

Foram localizados 15 ensaios clínicos randomizados^5-19 que preencheram todos os critérios de inclusão e que apresentavam pelo menos um desfecho clínico que pudesse ser combinado com os demais estudos, através de metanálise. A tabela 1 mostra os resultados, de acordo com a classe de antidepressivos, em termos de resposta clínica. No geral, o tratamento farmacológico mostrou ser superior ao placebo, com resultados estatisticamente significativos para todos os grupos de drogas. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre drogas e entre classes de drogas.

Definido como o inverso das diferenças de riscos entre os grupos, o `número necessário para tratar - NNT,⁵ foi semelhante entre os grupos de drogas: 4.3 para os tricíclicos, 4.7 para os serotoninérgicos, 2.9 para os Inibidores da MAO e 3.9 para as outras drogas agrupadas. O NNT é uma medida epidemiológica útil para o clínico, e expressa o número de pacientes que precisamos tratar com antidepressivos (no caso da distimia, em torno de 4) para obter uma melhora, quando comparado com o grupo placebo. Esse número é equivalente àquele necessário para prevenir infarto, morte e AVC em pacientes hipertensos tratados com drogas hipertensivas, um tratamento consagrado em prática médica geral.⁵ Ainda que quatro pareça um número elevado, é preciso lembrar que boa parte dos pacientes com depressão tratados com placebo melhoram, principalmente se a depressão for leve ou moderada.

No geral, a qualidade dos estudos incluídos na metanálise foi razoável. Cinco autores forneceram informações adicionais e com isso maiores detalhes sobre a qualidade metodológica foram obtidos. Uma análise de sensibilidade comparou os ensaios clínicos com escores mais altos em uma escala para avaliação de qualidade dos ensaios com os mais baixos, e não foram encontradas diferenças entre os dois grupos.

Com relação à tolerabilidade, apesar de haver uma tendência de um maior número de `dropouts' nos estudos com tricíclicos, quando comparado com as taxas observadas no grupo placebo, essa diferença não foi estatisticamente significativa. O mesmo ocorreu com outras classes de medicamentos. Já os efeitos adversos foram mais freqüentes nos pacientes tomando tricíclicos, o mesmo ocorrendo com amineptina e ritanserina. Os efeitos adversos não foram significativamente mais freqüentes do que aqueles observados em pacientes tomando placebo nos estudos com serotoninérgicos e IMAO.

As doses de antidepressivos empregadas nos estudos incluídos na revisão não são diferentes daquelas descritas como as mais adequadas e usadas em estudos sobre outras formas de depressão (por exemplo, cerca de 150 mg de Imipramina por dia).

Conclusões

Existe evidência científica, a partir de 15 ensaios clínicos randomizados comparando antidepressivos com placebo, e com razoável qualidade metodológica, sugerindo que os antidepressivos são eficazes no tratamento a curto prazo da distimia. Os resultados foram homogêneos, apesar de se referirem a diferentes estudos, em diferentes contextos e populações, o que aumenta o poder de extrapolação desses resultados.

Os resultados sugerem também que antidepressivos mais seletivos, como os serotoninérgicos, apresentam um melhor perfil de tolerabilidade, o que pode resultar em maior adesão ao tratamento.

Não existe evidência confirmando a crença de que doses maiores que as habituais são necessárias para que se atinja resposta terapêutica nesses pacientes.

No entanto, existe uma importante interrogação relativa aos tratamentos farmacológicos da distimia. Os resultados aqui apresentados referem-se à resposta terapêutica a curto prazo, no máximo avaliada ao final de 12 semanas. Considerando-se a natureza crônica da distimia, são necessárias maiores informações no que diz respeito a ensaios clínicos com longo período de acompanhamento. Existe também carência de informações relativas à qualidade de vida.

A evidência disponível no momento envolve um bom número de pacientes, é de boa qualidade e indica que pacientes portadores de depressão crônica, tradicionalmente considerados resistentes às abordagens terapêuticas, podem se beneficiar com o uso de antidepressivos a curto prazo e a um custo relativamente baixo.

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Correspondência
Maurício Silva de Lima
Av. Duque de Caxias, 250
Pelotas, RS - Brasil
Tratamento farmacológico da distimia

1. Professor Adjunto do Departamento de Saúde Mental da Universidade Federal de Pelotas (UFPEL).

* Lima MS, Hotopf M, Wessely S. The efficacy of drug treatments for dysthymia: a systematic review and meta-analysis. Psychological Medicine (no prelo).

Estudo: combinação de drogas reduz tumores agressivos em 60%

Pesquisa foi feita com 945 pacientes com melanoma avançado

Terra/CN

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(Foto: iStock)

Uma combinação de duas drogas conseguiu diminuir tumores em cerca de 60% de pacientes com melanoma em estágio avançado, de acordo com uma nova pesquisa coordenada por médicos britânicos. Um teste internacional com 945 pacientes descobriu que o tratamento com ipilimumab e nivolumab fez com o câncer parasse de avançar por quase um ano em 58% dos casos.

Médicos britânicos apresentaram os dados na conferência anual da American Society of Clinical Oncology, em Chicago. A instituição Cancer Research UK disse que as drogas eram um "golpe poderoso" contra uma das formas de câncer mais agressivas.

De acordo com o Inca (Instituto Nacional do Câncer), embora o câncer de pele seja o mais frequente no Brasil (25% dos casos), o melanoma - que é mais grave, devido à possibilidade de metástase - representa 4% dos tumores malignos de pele.

Sistema imunológico 
As duas drogas estão ligadas ao campo da medicina que tenta aproveitar o próprio sistema imunológico para combater o câncer - um campo que está se desenvolvendo rapidamente.

O sistema imunológico é uma defesa importante contra infecções. Mas existem diversos mecanismos que agem como freios para impedir o sistema de atacar nossos próprios tecidos. A combinação de medicamentos desativa mecanismos que impedem o corpo de combater o câncer e, como o a doença é uma versão modificada de um tecido saudável, ele se beneficia desses "freios" e não é alvejado pelo sistema imunológico. Mas o ipilimumab e nivolumab desativam esses mecanismos.

Testes realizados com 945 pessoas mostraram que a combinação dos dois medicamentos levou a uma regressão do tumor em ao menos um terço em 58% dos pacientes - com o tumor permanecendo estável ou diminuindo por, em média, 11 meses e meio.

Tomar apenas o ipilimumab levou a uma regressão do tumor em 19% dos pacientes durante 2 meses e meio, de acordo com os dados publicados na revista científica New England Journal of Medicine.

'Grande futuro' 
"Ao receitar as duas drogas juntas você está de fato desativando dois mecanismos que impedem o sistema imunológico de agir em vez de só um. Então esse sistema consegue reconhecer tumores que não estava reconhecendo antes e reagir a isso destruindo-os", disse James Larkin, um consultor no Royal Marsden Hospital e um dos mais proeminentes pesquisadores em câncer do Reino Unido.

"Para imunoterapias, nós nunca havíamos visto regressões de tumor acima de 50%, então esse resultado é muito significativo."

"Essa é a modalidade de tratamento que acho que terá um grande futuro no tratamento do câncer."

A primeira análise dos dados recebeu grande atenção na conferência em Chicago, mas a informação mais importante - expectativa de vida dos pacientes que passaram pelo tratamento - ainda é desconhecida. Melanoma é o tipo mais agressivo de câncer de pele. "Esperamos que essas respostas preliminares durem por mais tempo, mas no momento não é possível dizer", disse Larkin.

Efeitos colaterais como cansaço, irritação na pele ou diarreia também geraram dúvidas. Mais da metade dos pacientes que passaram pelo teste tiveram efeitos colaterais na terapia com os dois medicamentos, ante cerca de um quarto entre os que tomaram apenas o ipilimumab.

Também não se sabe por que algumas pessoas responderam excepcionalmente bem ao tratamento enquanto outras não mostraram reação.

'Efeitos colaterais sérios' 
"Essa pesquisa indica que podemos dar um golpe violento contra o melanoma avançado ao combinar esses dois tratamentos de imunoterapia", diz Alan Worsley, do Cancer Research UK.

"Juntas, essas drogas podem desativar os freios do sistema imunológico e prejudicar a capacidade do câncer de se esconder dele. Mas combinar os tratamentos também aumenta a probabilidade de efeitos colaterais sérios", completou.

O ipilimumab é dado de forma intravenosa a cada três meses e chegou ao Brasil em 2013. O nivolumab é dado a cada duas semanas até parar de fazer efeito. As duas drogas foram desenvolvidas pela Bristol-Myers Squibb.

Muitas farmacêuticas estão desenvolvendo medicamentos semelhantes para ter os mesmos efeitos no sistema imunológico. Outro líder na área é o Pembrolizumab, da Merck. Mas a grande esperança é que essas imunoterapias se mostrem efetivas para outros tipos de câncer.

'Me sinto ótima' 
A inglesa Cait Chalwin, de 43 anos, começou o experimento após ser diagnosticada com câncer em 2013. A princípio, os médicos disseram que o tumor que ela tinha no rosto era benigno, mas depois descobriu que era cancerígeno e havia se espalhado para seus pulmões. Os médicos disseram que ela teria entre 18 e 24 meses de vida.

Cait foi tratada no The Royal Marsden e o câncer está estável, mas ela largou o teste devido aos efeitos colaterais. "Estou me sentindo ótima agora. Levou muito tempo até eu voltar ao normal, me sentir como antes do diagnóstico, mas eu acredito que, se o tratamento não tivesse funcionado, não estaria aqui agora."

Medicamentos Pediátricos mais seguros

Muitos remédios usados por crianças não são comprovadamente seguros para elas, mas nova lei americana ajudará a mudar isso

Vários autores

Quando um pediatra receita medicamentos para crianças os pais geralmente supõem que foram testados e se mostraram seguros e eficazes. Mas apenas metade dos remédios receitados para pacientes de até 18 anos passou pelos mesmos testes rigorosos que os fármacos para adultos. A outra metade é dada fora da bula – ou seja, em circunstâncias que nunca foram adequadamente avaliadas, colocando crianças em risco de overdose, efeitos colaterais e problemas de saúde de longo prazo. Em recém-nascidos, esse número aumenta para 90%. Em julho, o Congresso americano deu nova autoridade à Food and Drug Administration (FDA) para compelir empresas a testar seus produtos pediátricos. A lei deveria melhorar a situação, mas tem lacunas preocupantes.

Como biólogos começaram a perceber, o metabolismo de medicamentos é um dos muitos aspectos em que crianças não são simplesmente como adultos em miniatura. Quando médicos reduzem uma dose adulta para se adequar ao peso ou à área corporal de uma criança o resultado pode ser ineficaz ou nocivo. Como crianças têm fígado e rins imaturos, até uma dose aparentemente pequena pode se acumular rapidamente no organismo. Conforme as crianças amadurecem, seus órgãos podem se desenvolver mais rapidamente que o restante do corpo, o que levaria a doses desproporcionalmente maiores de medicamentos. Alguns testes clínicos pediátricos recentes, por exemplo, descobriram que o remédio de asma albuterol não funciona em crianças de até 4 anos quando inalado. Já o anticonvulsivo gabapentina (Neurotin) requer doses além das esperadas para crianças com menos de 5 anos.

A razão de empresas farmacêuticas negligenciarem seus clientes mais jovens é simples: as crianças compõem uma pequena fração dos usuários de medicamentos. Por isso, desenvolver novos fármacos para elas, de uma perspectiva comercial, raramente vale a pena, porque testes pediátricos são especialmente caros e complexos – em parte devido à dificuldade de encontrar voluntários suficientes.

O Congresso começou a abordar o tema em 1997, e sua última legislação, conhecida como Safety and Innovation Act, da FDA, reforça seu trabalho anterior. A lei requer estudos pediátricos para certas drogas e dá incentivos para testar outras, como extensão de patentes de seis meses. Além disso, melhora a transparência de dados e toma providências especiais para recém-nascidos. A Academia Americana de Pediatria elogiou a lei: “Ela garante que as crianças terão lugar permanente nas decisões sobre pesquisa e desenvolvimento de medicamentos”.

Mesmo assim, muitas crianças estão vulneráveis. A legislação faz pouco por jovens com câncer, que dependem muito de medicamentos não documentados, por exemplo. Este ano a Genentech recebeu aprovação da FDA para o remédio contra câncer de pele, o vismodegib, que intervém no mesmo processo molecular que se acredita estar envolvido em tumores cerebrais infantis, mas a empresa não tinha obrigação de testar o medicamento em pacientes mais jovens. O Congresso precisa reparar essa vulnerabilidade e, nesse intervalo, a FDA deveria continuar a trabalhar de perto com empresas farmacêuticas e oncologistas pediátricos para encontrar novas maneiras de identificar e testar fármacos promissores em crianças.

Outro problema é que os médicos estão “no escuro” em relação aos efeitos de longo prazo de drogas pediátricas. Jovens tomam medicamentos para asma, diabetes, artrite e muitas outras doenças crônicas, mas raramente os efeitos colaterais deles são registrados e acompanhados. Em seu relatório “Medicamentos seguros e eficazes para crianças”, de fevereiro, o Instituto de Medicina recomendou que a FDA usasse mais sua autoridade para exigir que estudos de segurança de longo prazo sejam necessários para aprovar um produto de uso pediátrico.

Considerando esses fatos, o Safety and Innovation Act é uma conquista importante: medicamentos para crianças são mais seguros atualmente que em qualquer momento da história, e muitos médicos e defensores da saúde infantil ficaram tão animados com a aprovação da lei que estão relutantes em falar sobre o que ainda deve ser feito. Mas agora não é hora de diminuir nosso impulso de tornar os medicamentos mais seguros.  Esperamos que essa vitória legislativa leve a novas conquistas.

Estes novos remédios poderão te dar muitos anos de vida: conheça os senolíticos

Uma equipe de pesquisadores do The Scripps Research Institute (TSRI) – um renomado laboratório de biomedicina dos Estados Unidos, em conjunto com os pesquisadores da Mayo Clinic, uma organização sem fins lucrativos da área da saúde, também dos Estados Unidos, e outras instituições recentemente identificaram uma nova classe de drogas, a qual estão chamando de Senolíticos.

O que são os Senolíticos?

Em pesquisas desenvolvidas em animais, os senolíticos, ou “senolytics”, termo original em inglês, mostraram um efeito surpreendente: eles diminuem drasticamente o processo de envelhecimento, além de aliviar sintomas de fragilidade que vem com a idade, melhorar a função cardíaca e estender a vida útil saudável.
De acordo com o Professor Paul Robbins, PhD da TSRI e um dos líderes da pesquisa, este estudo é um grande primeiro passo para o desenvolvimento de tratamentos que podem ser oferecidos de forma segura aos pacientes com doenças relacionadas a transtornos de idade.

“Quando os agentes senolíticos, como a combinação que identificamos, são utilizados clinicamente, os resultados podem ser transformadores”, avalia.
Segundo o Professor James Kirkland, autor sênior do novo estudo, os protótipos desses agentes senolíticos têm comprovado sua capacidade para aliviar várias características associadas ao envelhecimento e podem, eventualmente, se tornarem viáveis para atrasar, prevenir, aliviar ou mesmo reverter múltiplas doenças crônicas e deficiências.

Encontrando o alvo

As células senescentes – células que pararam de se dividir – se acumulam com a idade e aceleram o processo de envelhecimento. Uma vez que o “healthspan” (tempo livre da doença) em camundongos foi reforçado para matar essas células, os cientistas encontraram tratamentos que poderiam realizar essa mesma tarefa em humanos.

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A questão é…

Os cientistas foram confrontados com a questão, porém, de como identificar e atingir as células senescentes sem danificar outras células.
A equipe suspeita que a resistência das células senescentes à morte por stress e outros danos poderiam fornecer uma pista. De fato, usando a análise de transcrição, os pesquisadores descobriram que, como as células cancerosas, as células senescentes têm um aumento da expressão de “redes pró-sobrevivência” que os ajudam a resistir à morte celular programada.

Esta descoberta fornece critérios-chave para procurar potenciais candidatos a fármacos.

Vamos poder comprar senolíticos em breve?

Na verdade, a gente já pode. Usando estes parâmetros, a equipe encontrou senolíticos em dois compostos já disponíveis no mercado: o dasatinib, medicamento para o cancro (vendido sob o nome comercial Sprycel®) e quercetina, um composto natural vendido como um suplemento que atua como um anti-histamínico e anti-inflamatório.
Mais testes em cultura de células mostraram que estes compostos induzem seletivamente a morte de células senescentes.
Os dois compostos, contudo, tinham diferentes pontos fortes.

O Dasatinib é eficiente para eliminar progenitores das células de gordura humanas senescentes, enquanto a quercetina se mostrou mais eficaz contra as células endoteliais humanas senescentes e células-tronco da medula óssea do rato. Uma combinação dos dois foi em geral, e como esperado, mais eficaz.

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Resultados notáveis

Em seguida, a equipe analisou como estas drogas afetaram a saúde e o processo de envelhecimento em camundongos.
“Em modelos animais, os compostos melhoraram a função cardiovascular e exercícios de resistência, reduziu a osteoporose e a fragilidade, e prologaram o tempo livre da doença”, disse Niedernhofer, cujos modelos de envelhecimento acelerado dos animais foram amplamente utilizados no estudo. “Notavelmente, em alguns casos, estas drogas fazem efeito com que apenas um único curso de tratamento.”

Em ratos velhos, a função cardiovascular melhorou no prazo de cinco dias de uma dose única de senolíticos. Essa dose levou a uma melhoria na capacidade de exercício em animais enfraquecidos pela terapia de radiação utilizada para o cancro.

O efeito durou pelo menos sete meses após o tratamento com as drogas. A administração da droga periódica dos ratos com envelhecimento acelerado prorrogou o tempo livre da doença (healthspan)nos animais, retardando os sintomas relacionados com a idade, degeneração da coluna e osteoporose.
Os autores advertem que mais testes são necessários antes da utilização em seres humanos. Eles também observam que ambas as drogas em estudo têm possíveis efeitos colaterais, pelo menos, com o tratamento a longo prazo.

Os pesquisadores, no entanto, continuam otimistas sobre o potencial de seus achados. “A senescência (processo de envelhecimento dos seres vivos) está envolvida em uma série de doenças e patologias por isso poderia haver muitas possibilidades de aplicações para estes compostos e seus similares”, disse Robbins. “Além disso, nós antecipamos que o tratamento com drogas senolíticas para eliminar as células danificadas seria pouco frequente, reduzindo a chance de efeitos colaterais.”[sciencedaily]

Panic disorder and psychoactive substance use in primary care

Transtorno do pânico e uso de substâncias psicoativas na atenção primária

Andressa Jacondino  Pires ^1 2 , Camila Corrêa  Casanova ^3 4 , Luciana de Avila  Quevedo ^1 5 , Karen  Jansen ^1 5 , Ricardo Azevedo da  Silva ^1 6

¹Graduate Program in Health and Behavior, Universidade Católica de Pelotas (UCPel), Pelotas, RS, Brazil

²Psychologist. MSc candidate, Graduate Program in Health and Behavior, UCPel, Pelotas, RS, Brazil

³School of Psychology, UCPel, Pelotas, RS, Brazil

⁴Psychologist, UCPel, Pelotas, RS, Brazil

⁵Psychologist. PhD candidate, Graduate Program in Health and Behavior, UCPel, Pelotas, RS, Brazil

⁶PhD in Clinical Psychology, Graduate Program in Health and Behavior, UCPel, Pelotas, RS, Brazil

ABSTRACT

Objective:

To identify the association between panic disorder and licit and illicit substance use in the population provided with primary care in the southern Brazil.

Methods:

This is a cross-sectional study with patients from three primary care centers. We used the Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) to evaluate substance use and the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) to diagnose panic disorder.

Results:

A total of 1,081 subjects were evaluated. The prevalence of panic disorder was 5.6%. Panic disorder was associated with using marijuana (p = 0.001), tobacco (p = 0.001), cocaine (p < 0.001), and other illicit substances (p < 0.001).

Conclusion:

A significant association is noticed between panic disorder and licit and illicit substance use, thus, it is interesting to rethink the approach to treatment/intervention in patients with dual diagnosis.

Key words: Panic disorder; substance-related disorders; anxiety disorders

RESUMO

Objetivo:

Identificar a associação entre transtorno do pânico e uso de substâncias lícitas e ilícitas na população atendida na atenção primária no sul do Brasil.

Métodos:

Este é um estudo transversal com pacientes de três centros de cuidados primários. Foi usado o Teste de Triagem do Envolvimento com Álcool, Tabaco e Outras Substâncias (ASSIST) para avaliar o uso de substâncias e a Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) para diagnosticar o transtorno do pânico.

Resultados:

Um total de 1.081 pacientes foram avaliados. A prevalência de transtorno do pânico foi de 5,6%. O transtorno do pânico foi associado com o uso de maconha (p = 0,001), tabaco (p = 0,001), cocaína (p < 0,001) e outras substâncias ilícitas (p < 0,001).

Conclusão:

Foi observada uma associação significativa entre transtorno do pânico e uso de substâncias lícitas e ilícitas. Por este motivo, é interessante repensar a abordagem de tratamento/ intervenção em pacientes com duplo diagnóstico.

Palavras-Chave: Transtorno do pânico; distúrbios relacionados a substâncias; transtornos de ansiedade

INTRODUCTION

Anxiety disorder and substance use constitute a target subject for many researchers, but just a few studies explore the relation between a specific type of this disorder and licit and illicit substance use.

Panic attacks are characterized by cognitive and, especially, physical symptoms, such as tachycardia, shortness of breath, sweating, trembling, which arise abruptly and reach their peak within 10 minutes. When these attacks occur repeatedly and the individual becomes afraid of the emergence of new attacks, this disorder is present. The prevalence of panic disorder ranges from 1.7 to 3.7% among the population as a whole.^1 , 2 Individuals with this disorder are concerned about the consequences of their attacks, such as going crazy, losing control, or having a heart attack³ and they seek health care more often, due to the organic nature of symptoms. Correct identification of panic disorder is extremely important for an effective intervention in the high rates of comorbidity that accompany it, especially with regard to substance use.

A diagnosed panic disorder may be with or without agoraphobia. The latter is defined as anxiety about being in places or situations from which escape might be difficult or in which help may not be available in case of having an unexpected panic attack.³ Panic disorder patients typically have panic attacks before agoraphobia.⁴

There is a positive correlation between drug use, such as tobacco, and psychological disorders.³ Smoking prevalence is higher among those who have some type of disorder and there is also strong evidence on the relation between using tobacco and the first panic attack.⁵ There are reports of nicotine use as a practice that patients regard as useful to control panic attacks. This description is probably related to the perception of sedative effects in nicotine, by stimulating the adrenergic system. Smokers associate the act of smoking with relief from anxiety, thus they tend to use tobacco in stressful situations. Smoking can trigger a panic attack, and the possibility that smoking is triggered by attacks is not ruled out.⁶

Alcohol-dependent individuals have higher prevalence of anxiety disorders when compared to the population as a whole. According to a study conducted in Brazil, the chronological relation between panic disorder and alcohol abuse is controversial, i.e. the disorder may be the precedent of alcohol use or derive from it.⁷

Illicit substance use is related to many types of anxiety disorders. According to a study conducted in 2009,⁸individuals with panic disorder tend to have substance use disorders in the future. Another study⁹ shows that lifetime marijuana use is strongly associated with panic attacks and panic disorder history. Non-medical prescription opioids are also related to panic disorder, but it is not possible to claim what takes place first.¹⁰

Evidence show that patients with dual diagnosis, panic disorder and substance use, require a pharmacotherapy different from that of patients with a single diagnosis.¹¹ These patients are prone to greater difficulty in achieving and maintaining abstinence and adherence to treatment is less frequent. They need intensive care, including careful evaluation on using the appropriate control for comorbid pharmacotherapy, not forgetting the possibility of an interaction between nicotine and countless other drugs.

This study aims to identify and report the prevalence of panic disorder and licit and illicit substance use among the population provided with primary care at three centers connected to Universidade Católica de Pelotas (UCPel), Brazil. This is a subject still poorly explored that deserves greater attention.

METHOD

This is a cross-sectional study carried out with patients provided with primary care at three centers connected to UCPel. It has been approved by the Research Ethics Committee of this institution. Eligible individuals were patients older than 14 years who sought medical care every two days within the period from July to December 2009 and lived within the coverage area of the centers under investigation. We recorded 1,516 cases requiring health care and 1,266 patients could be interviewed. Patients who did not live within the coverage area and those who had some difficulty to understand the instruments were excluded.

At the identification stage, carried out from June 29 to August 20, 2009, the primary care centers were visited and professionals were informed about the survey and invited to participate in it. At the next stage, after training a team of interviewers, home visits were conducted from July 6 to December 2, 2009, in order to collect data from patients identified at the previous stage. At the time of each visit, a questionnaire addressing demographic information, morbidity, and use of health care resources was applied, after participant's signing of the free and informed consent term. The interviews were conducted at patients' home by psychologists and Psychology students, who were trained and supervised to perform such activity by psychologists who are experienced on using the instruments applied. The average duration of interviews was 90 minutes.

These primary care centers are sought by the economically disadvantaged population. The highest demand comes from women and patients with chronic and acute illnesses; 14% of the sample reported to have some major disease.

We used the Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST)¹² to evaluate substance use. This is a self-applied scale aiming to check current and lifetime legal substance use - alcohol and tobacco - and illegal substance use - marijuana, cocaine, crack, stimulants, inhalants, hypnotics, sedatives, hallucinogens, and opioids. In this survey, we adopted questions related to lifetime use, included in the first module of the instrument.

For diagnosing panic disorder, we used the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), in its brief version,¹³ which is in line with criteria from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV), and the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). In addition to the diagnostic interview, patients answered to a questionnaire about socioeconomic status. We adopted the classification proposed by the Brazilian Association of Research Companies (ABEP) to evaluate families' socioeconomic status; this is based on the accumulation of material wealth and household head's educational level, classifying the subjects into five levels (A, B, C, D, and E).¹⁴ Questionnaires were applied by psychologists/psychiatrists trained to conduct interviews at patients' home.

Chi-square statistical test and t test were used to compare proportions. The variable "age" was considered a confounder for presenting p < 0.20, thus substance use was adjusted through Poisson regression for age. Statistical analysis was performed using the software SPSS 10.0 for Windows.

Patients with mental disorders who sought primary care at centers that cannot offer a specialized treatment were referred to the Psychiatric Outpatient Clinic of UCPel.

RESULTS

The sample consisted of 1,266 individuals. Out of these, 39 refused participation, 2 patients died between the identification and interview dates, and 144 were not found at the addresses informed. Then, 1,081 subjects were interviewed. The prevalence of current panic disorder was 5.6% (n = 60) among the total sample and the prevalence of lifetime panic disorder was 8.1% (n = 88) among the total sample. Concerning substance use, amog 60 patients with panic disorder, 40 used tobacco, 8 used marijuana, 5 used cocaine, and 11 used other illicit substances (stimulants, inhalants, hypnotics, sedatives, hallucinogens, or opioids).

Table 1 shows sample's distribution. Panic disorder was associated with age (p = 0.002), tobacco use (p = 0.001), marijuana use (p = 0.001), cocaine and/or crack use (p = 0.000) and use of other illicit substances - stimulants, inhalants, hypnotics, sedatives, hallucinogens, and opioids (p = 0.000).

Table 1  Prevalence of panic disorder among patients provided with primary care at three centers in Pelotas, Rio Grande do Sul, Brazil 

Type of panic disorder	n (%)
Current panic disorder	60 (5.6)
Lifelong panic disorder	88 (8.1)
Panic disorder with agoraphobia	45 (4.2)
Panic disorder without agoraphobia	15 (1.4)

After being adjusted for age, tobacco use, marijuana use, cocaine and/or crack use, and use of other illicit substances remained associated with panic disorder (Table 2). Subjects who used, at least once, tobacco, marijuana, cocaine, and/or crack and other illicit substances showed at least two times higher probability to have current panic disorder (Table 3).

Table 2  Characteristics of individuals with current panic disorder in relation to sociodemographic data and licit and illicit substance use among patients provided with primary care at three centers in Pelotas, Rio Grande do Sul, Brazil 

Variables	Sample distribution n (%)	Current panic disorder n (%)	Prevalence ratio/difference between means (95%CI)	p*
Gender				0.427
Female	771 (71.3)	46 (6.0)	1.32 (0.73-2.37)
Male	310 (28.7)	14 (4.5)	1.00
Age				0.002
14-19 (adolescent)	82 (7.6)	3 (3.7)	3.84 (0.79-18.70)
20-59 (adult)	684 (63.3)	54 (7.9)	8.29 (2.61-26.32)
60 or more (elderly)	315 (29.1)	3 (1.0)	1.00
Socioeconomic status				0.235
A+B (upper class)	111 (10.4)	5 (4.5)	1.00
C (middle class)	646 (60.7)	32 (5.0)	1.10 (0.44-2.76)
D+E (lower class)	308 (28.9)	21 (6.8)	1.51 (0.58-3.92)
Educational level				0.708
0-3 years of schooling	308 (28.8)	15 (4.9)	1.14 (0.56-2.33)
4-7 years of schooling	432 (40.4)	29 (6.7)	1.58 (0.85-2.94)
8-16 years of schooling	329 (30.8)	14 (4.3)	1.00
Current job				1.000
No	730 (67.5)	41 (5.6)	1.04 (0.61-1.76)
Yes	351 (32.5)	19 (5.4)	1.00
Alcohol use†				0.518
No	477 (44.6)	23 (4.8)	1.00
Yes	592 (55.4)	35 (5.9)	1.22 (0.73-2.05)
Tobacco use†				0.001
No	560 (52.4)	18 (3.2)	1.00
Yes	509 (47.6)	40 (7.9)	2.44 (1.42-4.21)
Marijuana use				0.001
No	1,205 (95.9)	50 (4.9)	1.00
Yes	44 (4.1)	8 (18.2)	3.73 (1.88-7.38)
Cocaine use†				0.000
No	1,050 (98.2)	53 (5.0)	1.00
Yes	19 (1.8)	5 (26.3)	5.21 (2.35-11.57)
Use of other illicit substances†‡				0.000
No	1,001 (93.6)	47 (4.7)	1.00
Yes	68 (6.4)	11 (16.2)	3.44 (1.87-6.33)
Total	1,081 (100)	60 (5.6)	-	-

^95%CI

= 95% confidence interval

^*

Chi-square

^†

lifetime use

^‡

stimulants, inhalants, hypnotics, sedatives, hallucinogens, or opioids

Table 3  Association between panic disorder and substance use adjusted by Poisson regression for age among patients provided with primary care at three centers in Pelotas, Rio Grande do Sul, Brazil 

Variables	Prevalence ratio (95%CI)	p
Tobacco use*
No	1.00
Yes	2.64 (1.53-4.55)	0.000
Marijuana use*
No	1.00
Yes	3.31 (1.64-6.62)	0.001
Cocaine use*
No	1.00
Yes	4.37 (1.89-10.09)	0.001
Use of other illicit substances*†
No	1.00
Yes	3.68 (2.00-6.76)	0.000

^95%CI

= 95% confidence interval

^*

Lifetime use

^†

stimulants, inhalants, hypnotics, sedatives, hallucinogens, or opioids

DISCUSSION

This study found the prevalence of 5.6% (n = 60) of individuals with current panic disorder, while a study about the prevalence of psychopathology among patients from a primary care center in Spain found that 3% of them had panic disorder.¹⁵ In an epidemiological study about panic disorder carried out in 10 countries, with over 40,000 individuals, the prevalence of panic disorder ranged from 1.4 to 2.9%. Thus, we may claim that the prevalence of panic disorder observed in this study was twice higher than that found by previous studies. This finding may be due to the fact that this study relied on a sample of individuals who sought primary care centers, thus, they are more likely to have some illness than individuals included in samples for population studies.

Studies show that genetic factors are related to the emergence of panic disorder, and there is no difference in genes between men and women. Among the anxiety disorders, panic disorder shows much evidence of heredity and genetic influence.^16 - 18

This study found a strong relation between panic disorder and use of tobacco, marijuana, cocaine and/or crack, and other illicit substances. Psychiatric disorders occur more frequently among individuals who use drugs than among those who do not use them.¹⁹

Our findings are consistent with those from a study conducted in 2013, which claims that diagnosed substance abuse may occur before or after an anxiety disorder and a history of substance use helps predicting the emergence of a panic disorder.²⁰

The association between panic disorder and smoking is confirmed by other studies, which point out that smokers tend to have significantly more anxiety disorders than non-smokers.^21 - 24 Epidemiological studies show that the prevalence of smoking among patients with panic disorder is higher than that found among the population as a whole. Moreover, in most cases, smoking precedes the onset of disorder, suggesting that tobacco use may be a risk factor for the disorder.^22 , 23 However, other studies suggest that panic disorder does not increase the risk of smoking,^24 , 25 and it can be a motivating factor for people to stop smoking.

Regarding nicotine withdrawal, individuals with panic disorder have a tendency to show more severe symptoms than those with other disorders. It is due to the fact that lack of nicotine produces symptoms similar to those of panic attacks. Misinterpretation of bodily sensations of danger and threat may increase anxiety symptoms, and this may lead to stricter withdrawal criteria.²⁶

A cross-sectional study¹¹ points out a relation between cannabis use and panic disorder, corroborating our findings. People used to believe that panic disorder was most strongly correlated to individuals addicted to marijuana; however, it is observed that the disorder has a strong relation to users who are not dependent on the drug. Another study, conducted in 2008, shows that marijuana use may be a risk factor for panic disorder²⁷; that study also points out the relation between smoking and panic disorder, claiming that marijuana use tends to occur along with tobacco use.

Cocaine use can trigger various health problems, including panic disorder.²⁸ A cohort study with community samples showed that there are previous references that cocaine users are three times more likely to have panic disorder and that using this substance can trigger the disorder, however, it is worth emphasizing that this is a cross-sectional study, thus it is not possible to determine causality between panic disorder and substance use.²⁹

Regarding other illicit substances, a study conducted in 2009 found a weak but significant association between opioid use and panic disorder,²² as it was found by this study; just like the study conducted with two community samples, it found a significant relation between panic disorder and the use of stimulants and hallucinogens.³⁰

It has been noticed that panic disorder is related to substance use,^{15 , 21 , 22} however, it is not possible to claim that the first triggers drug use, or vice versa. In 2012, a study³¹ pointed out that panic attacks may favor self-medication, due to the extremely uncomfortable features of panic attacks. Glantz et al.³² found that panic disorder occurs prior to using some substance. Regarding alcohol use, it has been claimed to precede panic disorder.³³ Although this study confirms the hypothesis that there is a significant relation between panic disorder and licit and illicit substance use, there is a methodological constraint, since data were obtained from only three primary care centers in a southern Brazilian town. Another limitation is the fact that panic disorder is often associated with other disorders, such as depression and bipolar disorder, and this may be a confounder, since these disorders were not evaluated in this study. Thus, there is a need for further investigation on this issue.

CONCLUSION

This study showed the importance of detecting substance use along with panic disorder so that a treatment can be planned and put into practice for the patient, relieving symptoms and improving quality of life. Patients with dual diagnosis should undergo specific treatments, and this approach may require addressing substance use before treating panic disorder. In this way, if panic disorder is dealt with effectively at a second stage, concrete improvement could be obtained.

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The present study was carried out at the Graduate Program in Health and Behavior, Universidade Católica de Pelotas (UCPel), Pelotas, RS, Brazil.

Financial support: Centro Nacional de Desenvolvi