Proteína C reativa alta pode indicar risco de doenças cardíacas

Dr. Arthur Frazão (Médico)

​A proteína C reativa (PCR) é uma substância que está presente no sangue quando existe uma inflamação ou infecção no organismo, sendo, por isso, também muito utilizada para indicar problemas cardiovasculares, como aterosclerose, por exemplo.

Assim, o exame da proteína C reativa pode ser feito quando existe suspeita de alguma infecção no organismo, como apendicite e, por isso, pode ser requisitado pelo médico, especialmente em casos de febre sem causa aparente por mais de 3 dias.

Proteína C reativa alta

A proteína C reativa alta surge na maior parte dos processos inflamatórios do corpo humano, podendo estar relacionada com:

• Infecções em qualquer parte do corpo;
• Doenças cardiovasculares;
• Reumatismo;
• Câncer.

No entanto, como a proteína C reativa é muito sensível a qualquer episódio de inflamações, pode, por vezes, ser considerada inespecífica e, por isso, o médico pode ter que avaliar o histórico clínico do paciente para interpretar o verdadeiro significado dos resultados do exame.

Normalmente, quando o resultado da PCR está alto o médico pode iniciar o tratamento com antibióticos mesmo sem saber a causa do problema, uma vez que o aumento da PCR, na maioria dos casos, é provocado por infecções.

Proteína C reativa ultra sensível

A proteína C reativa ultra sensível é um exame muito utilizado para avaliar o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como infarto ou AVC. Assim, os valores de referência para risco cardiovascular são:

• Baixo risco: menor que 0,1 mg/dL;
• Médio risco: entre 0,1 mg/dL e 0,3 mg/dL;
• Alto risco: maior que 0,3 mg/dL.

Se o indivíduo for aparentemente saudável e apresentar valores de proteína C reativa ultra sensível altos, tem um risco elevado de desenvolver doença arterial periférica, em que placas de gordura se acumulam nas artérias.

Valor de referência da proteína C reativa

O valor de referência da proteína C reativa varia de pessoa para pessoa, mas o valor normal varia entre 0,25 e 0,50 mg/dL.

No entanto, indivíduos obesos, com mais idade ou que praticam muito exercício físico podem apresentar uma elevação normal do valor da proteína C reativa, sem que existe um problema de saúde.

EXAME VHS - O QUE É ? PRA QUE SERVE? COMO INTERPRETAR?

PARA QUE SERVE O EXAME VHS

VHS é a sigla usada para representar o exame "velocidade de hemo-sedimentação" ou "velocidade de sedimentação das hemáceas", um fenômeno que acontece quando o sangue é deixado em repouso na posição vertical, dentro de um tubo graduado em milímetros.

Nessa situação, as hemáceas se depositam no fundo do tubo, separando-se do plasma, que permanece na parte superior. Após uma hora de repouso, a linha de separação entre as hemáceas e o plasma serve para a leitura direta do resultado do exame na escala numérica. O valor é expresso como VHS de primeira hora em milímetros e a referência é até 20. Não existe um valor normal para VHS, existe um valor apenas dereferência, que o médico deve usar para avaliar o significado do resultado. Isso quer dizer que valores acima da referência, embora estejam aumentados, podem não ser anormais (veja adiante). A leitura de segunda hora não tem importância clínica e deve ser abandonada.

Os praticantes da que já denominei "medicina baseada em reumatismo" (veja MEDICINA BASEADA EM REUMATISMO), quando se deparam com um resultado de VHS aumentado, circulam ou sublinham o resultado e, pondo uma flecha ao lado, apontada para cima, afirmam imediatamente: - "É reumatismo".

O hábito de circular, sublinhar e marcar com flechas o resultado de exames é uma forma de iatrogenia que reforça na pessoa doente a informação que está sendo transmitida. Aos olhos de quem o recebe, o estímulo visual da marca sendo aposta ao resultado do exame passa a ter mais importância do que o significado científico do exame em si.

Essa prática debocha do conhecimento científico, pois VHS aumentado não significa "reumatismo" em nenhuma situação. E também não significa "reumatismo no sangue".

Mas os praticantes da medicina baseada em reumatismo não estão interessados em conhecimento científico. A única preocupação que os guia é convencer o paciente de que eles sabem o que a pessoa tem e usam a interpretação mitológica do exame VHS para isso, pois sabem que ninguém irá questionar que VHS aumentado não é "reumatismo" nem "reumatismo no sangue".

Quando digo que "reumatismo" nesse país é um problema de comunicação, refiro-me a várias coisas, e uma delas é a maneira como a informação científica é levada para a população.

Existem vários textos sobre VHS disponíveis na Internet e vou usar um deles como exemplo.

Trata-se do artigo Velocidade de sedimentação das hemáceas - utilidade e limitações, publicado na Revista da Associação Médica Brasileira, volume 46, nº 3, de julho-setembro de 2000. O artigo é destinado a médicos, mas está disponível na rede e portanto pode ser acessado por qualquer pessoa.

Na vida diária do país, a maioria das pessoas que toma conhecimento do exame VHS e do significado que possa ter o faz através de profissionais que não estão preparados para explicar a utilidade do exame. Esses profissionais são os que relacionam VHS aumentado com o mito "reumatismo".

Como qualquer um poderá comprovar, a palavra "reumatismo" e a expressão "reumatismo no sangue" não aparecem no artigo acima. Não aparecem simplesmente porque não são informação científica, pois VHS aumentado não significa "reumatismo" nem "reumatismo no sangue" e ninguém perde tempo escrevendo sobre isso em artigos científicos. Por outro lado, no dia-a-dia, é com essa desinformação que a população se depara quando toma conhecimento do exame.

A maioria da população aceita a desinformação sem hesitar, baseando-se na autoridade e no conhecimento do profissional que a transmitiu. Entretanto, muitas pessoas já se acostumaram a procurar outra opinião através da Internet, para mais esclarecimentos e confirmação do que ouviram.

Mas quando se deparam com as explicações científicas disponíveis, não têm como tirar conclusões sobre as diferentes realidades apresentadas.

De um lado, a explicação mitológica simples e direta - "é reumatismo ou é reumatismo no sangue" - e do outro a informação científica extensa e confusa "é um teste inespecífico na documentação de processo inflamatório, infeccioso ou neoplásico, servindo também para inferência de sua intensidade e, considerando-se as limitações, da resposta à terapêutica".

Não tenho nenhuma dúvida de que alguém sem formação técnica, ao comparar essas alternativas, preferirá a primeira explicação. Ou seja, preferirá a explicação errada.

Isso acontece porque a informação científica disponível, por se dirigir originariamente a profissionais, não aborda diretamente a maneira como esses profissionais deturpam a informação ao transmiti-la para a população. Mas o artigo citado aborda esse comportamento de maneira indireta, velada, como na afirmação:"Dessa forma, para se evitar gastos desnecessários, o VHS só deve ser solicitado mediante suspeita clínica razoável, baseada na anamnese e no exame físico".

Para afirmar isso, o autor sabe que o exame é solicitado "na ausência de suspeita clínica razoável" e um exemplo disso acontece quando é solicitado como "exame para ver se é reumatismo", finalidade que simplesmente não existe (leia O EXAME MAIS IMPORTANTE EM REUMATOLOGIA).

Sabendo que a informação científica é deturpada nas explicações dadas a leigos, deixei de lado as citações veladas e indiretas dos artigos científicos e passei a usar nesse blog a linguagem mais direta possível para revelar as práticas sem fundamento envolvendo "exames para ver se é reumatismo", "diagnóstico de reumatismo" e "tratamentos para reumatismo", pois acredito que a linguagem simples e direta é de maior utilidade para a população.

O artigo sobre VHS citado anteriormente, relaciona 32 situações clínicas que causam elevação do VHS, entre elas aparecendo até o alcoolismo. Além disso, explica que o resultado do exame aumenta em condições fisiológicas (normais) como menstruação, gravidez e envelhecimento, e cita autores que notaram aumentos do exame em função de hábitos (tabagismo e consumo de café), nível socio-econômico baixo e raça negra. Essas observações explicam porque o exame pode estar aumentado em pessoas normais, na ausência de doença.

Portanto, VHS aumentado não é doença, não é "reumatismo" e também não é "reumatismo no sangue".

Para o reumatologista, o VHS:

- é útil para auxílio no diagnóstico - mas isoladamente não é diagnóstico de nenhuma doença;

- é útil para ajudar a descobrir alguma inflamação - mas isoladamente não significa que alguma inflamação esteja presente;

- é útil para avaliar a intensidade da inflamação presente - mas isoladamente não diz que a inflamação é grande ou pequena;

- é útil para avaliar a resposta ao tratamento da inflamação - mas isoladamente não diz que a inflamação melhorou ou não.

A interpretação correta do exame requer a análise do resultado em conjunto com os dados da história e do exame físico e esses dados podem dizer que um VHS aumentado é normal em determinada situação ou que um VHS "normal" não está mostrando a condição real da doença de alguém.

O verdadeiro papel do médico é aplicar o conhecimento científico no diagnóstico e tratamento de doenças e deve fazer isso pensando em primeiro lugar no benefício do doente. Usar mitos para explicar doenças e assustar pessoas vai contra esse princípio. 

O que significa um VHS elevado?

O que significa um VHS (velocidade de hemossedimentação) elevado?

O VHS é um dos exames mais utilizados por um reumatologista. O que significa o VHS? Em que situações ele está elevado? Quais as implicações desta elevação? Confira estas e outras respostas abaixo.

O que é o VHS?

VHS vem de Velocidade de Hemo-Sedimentação. “Hemo” (αίμα), em grego, significa sangue, e sedimentação, é a precipitação de partículas sólidas suspensas em um líquido pela ação da gravidade. Ao pé da letra, VHS significa a velocidade com que os glóbulos vermelhos se separam do “soro” e se depositam no fundo, se um tubo de sangue (com anti-coagulante) é deixado parado (veja figura). Os glóbulos vermelhos (hemácias), que têm a forma de “balas soft”, vão sendo puxadas para baixo pela gravidade e tendem a se aglomerar no fundo do tubo. No entanto as hemácias são cobertas por cargas elétricas negativas e, quando elas vão se aproximando no fundo, repelem-se umas às outras, como cargas iguais de ímans. Essa força magnética de repulsão se contrapõe à gravidade, e naturalmente diminui a velocidade com que as hemácias caem. No entanto, se junto com as hemácias, nadando no plasma, haja outras estruturas de cargas positivas, estas vão anular as cargas negativas das hemácias e também a repulsão magnética entre elas, permitindo sua aglutinação. Neste caso a gravidade age sozinha e a velocidade com que elas caem (velocidade de hemossedimentação) é acelerada. O VHS é expresso como o número de milímetros que o sangue sedimentou (no tubo) no espaço de 1 hora (mm/h).

O que mede o VHS?

Muitas proteínas concentram cargas positivas em um lado e negativas em outro (assimetria de cargas). A parte positiva destas proteínas tem o mesmo efeito sobre as hemácias. Diversas proteínas produzidas pelo corpo durante infecções ou inflamações (proteínas de fase ativa, principalmente o fribrinogênio) são assim. Portanto VHS é um jeito indireto de medir a presença inflamação ou infecção no corpo.

Em que condições o VHS está elevado?

Como acima descrito, em situações onde há inflamação/ infecção existe a produção de proteínas (de fase ativa) que elevam a velocidade de hemossedimentação. Mas outras proteínas também são capazes de alterar a velocidade da queda das hemácias. Fibrinogênio (necessário para a cogulação e produzido em excesso na gravidez), imunoglobulinas (anticorpos) e paraproteínas (produzidas por cânceres do sangue) são exemplos. Além disso, a diluição do sangue (gravidez, insuficiência cardíaca, insuficiência renal) diminui a viscosidade e separa as cargas repulsivas elevando o VHS. Uma das principais proteínas do plasma sanguíneo chama-se albumina. Ela também tem carga negativa, portanto quando sua concentração cai (falência hepática, perda renal ou intestinal) “sobra” proporcionalmente mais cargas positivas para anular as hemácias, elevando o VHS. Outro mecanismo de elevação do VHS consiste na diminuição do número de hemácias (anemia) ou alteração da forma das mesmas (anemia falciforme). A obesidade, o diabetes mellitus, o sexo e a idade são fatores que também influenciam o VHS.

Tabela 1: Situações nas quais há elevação de VHS

Situações	Exemplos
Inflamação	Artrites (Reumatóide, Lúpus), Vasculites, Serosites
Infecção	Aguda (amigdalite, cistite, gripe), Crônica (hepatites, osteomielites)
Hemodiluição	Insuficiência cardíaca, Insuficiência renal, Gravidez
Queda de albumina	Insuficiência hepática, perda renal (s. nefrótica), perda intestinal
Proteínas no sangue	Gravidez (fibrinogênio), Câncer (paraproteínas), Crioglobulinemia
Alteração das hemácias	Número (anemia), Forma (A. falciforme, esferocitose)
Outras	Obesidade (aumento IL-6), Diabete Mellitus (vários mecanismos), tabagismo, idade, sexo feminino.

Qual é o valor normal para o VHS?

O VHS varia de acordo com a idade, sexo e método de aferição. Pode haver variações entre os valores normais de laboratório para laboratório, mas de maneira geral os valores normais podem ser aproximadamente expressos pela seguinte fórmula:

Homens

.      Valor normal = idade/2

Mulheres

.     Valor normal = (idade+10)/2

Crianças:

.      Valor normal =~ 3-13 mm/h

Meu VHS está elevado, o que isso significa?

Como acima descrito, existem diversas condições que podem alterar o VHS, muitas delas corriqueiras e passageiras como um resfriado, uma amigdalite e ou uma infecção urinária. Um exame pontualmente alterado pode não querer dizer nada! Frente a um VHS elevado a melhor postura muitas vezes é aguardar e repetir o exame mais tarde (como o VHS pode demorar semanas para cair mesmo depois da melhora clínica, o ideal é repetir o exame somente 1 mês mais tarde). Como praticamente todo exame laboratorial, o VHS deve ser interpretado dentro de um contexto clínico. Seu médico é a melhor pessoa para dizer se o VHS tem ou não importância clínica.

Como interpretar um exame de Hemograma Completo?

POR

KARLLA PATRÍCIA

 

Quando recebemos o resultado do HEMOGRAMA vimos uma série de número e nomes estranhos. Vou tentar explicar o mais simplificadamente possível do que se trata cada um deles. Lembrando que, cada pessoa é um caso diferente e ninguém melhor que seu médico para explicar e orientar sobre medicamentos e diagnose de doenças.

O hemograma é um exame que analisa as variações quantitativas e morfológicas dos elementos figurados do sangue. Os médicos pedem esse exame para diagnosticar ou controlar a evolução de uma doença como anemia e infecções de diversos tipos. Hoje em dia este exame envolve muita tecnologia e decifra-lo pode ser muito interessante!

———————–SÉRIE VERMELHA———————

Geralmente a primeira parte do Hemograma é a série vermelha (Eritrograma) onde são avaliados os números de hemácias e a concentração de hemoglobina. Geralmente, encontram-se os seguintes itens no exame:

HEMÁCIAS: São os glóbulos vermelhos, os valores normais variam de acordo com o sexo e com a idade (todo laboratório coloca os valores de referência no próprio resultado de exame). Valores baixos de hemácias podem indicar um caso de anemia normocítica (aquela que as hemácias tem tamanho normal, mas existe pouca produção dessas células), valores altos são chamados de eritrocitose e podem indicar policitemia (oposto da amenia, pode aumentar a espessura do sangue, reduzindo a sua velocidade de circulação).

HEMOGLOBINA é uma proteína presente nas hemácias. É um pigmento que dá a cor vermelha ao sangue e é responsável pelo transporte de oxigênio no corpo. A hemoglobina baixa causa descoramento do sangue, palidez do paciente, e falta de oxigênio em todos os órgãos.

HEMATÓCRITO é a porcentagem da massa de hemácia em relação ao volume sanguíneo. Valores baixos podem indicar uma provável anemia e um valor alto também pode ser um caso de policitemia.

VCM (Volume Corpuscular Médio): Ajuda na observação do tamanho das hemácias e no diagnóstico da anemia. No exame pode vir escrito: microcíticas (indica hemácias muito pequenas), macrocíticas (hemácias grandes). Todas essas alterações indicam que algo está errado.

HCM (Hemoglobina Corpuscular Média): é o peso da hemoglobina dentro das hemácias. Também ajudam a decifrar casos diferentes de anemias.

CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média): é a concentração da hemoglobina dentro de uma hemácia. Pode vir escrito: hipocrômica (pouco hemoglobina na hemácia), hipercrômica (quantidade de hemoglobina além do normal).

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———————–SÉRIE BRANCA——————–

A segunda parte do hemograma é a série branca (leucograma) é constituída pelos glóbulos brancos. Nesta parte, acontece a avaliação do número de leucócitos, além disso, é feita a diferenciação celular.

LEUCÓCITOS: É o valor total dos leucócitos no sangue. Valores altos, é chamado leucocitose e assinala, principalmente, uma infecção. Claro, mas também pode indicar outras doenças. Quando essa contagem dá mais baixa que o normal (leucopenia) indica depressão da medula óssea, resultado de infecções virais ou de reações tóxicas. Os leucócitos são diferenciados em cinco tipos no hemograma. Seus valores colaboram para esclarecer e diagnosticar doenças infecciosas e hematológicas.

Basófilos: Em um indivíduo normal, só é encontrado até 1%, além desse valor indica processos alérgicos.
Eosinófilos: Seu número além do normal, indica casos de processos alérgicos ou parasitoses.
Neutrófilos: É a célula mais encontrada em adultos. Seu aumento pode indicar infecção bacteriana, mas pode estar aumentada em infecção viral.
Linfócitos: É a célula predominante nas crianças. Em adultos, seu aumento pode ser indício de infecção viral ou, mais raramente, leucemia.
Monócitos: Quando estão aumentados indica infecções virais. Os valores são alterados também, após quimioterapia.

CONTAGEM DE PLAQUETAS: As plaquetas são componentes do sangue fabricados pela medula óssea responsáveis pela coagulação do nosso sangue. É por isso que a queda brusca do valor das plaquetas pode indicar a dengue hemorrágica.

Entenda os seus resultados

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O hemograma é uma das análises de sangue mais úteis e mais solicitadas na prática médica. Apesar de extremamente comum, esse é um exame que ainda causa muita confusão na população e até nos meios de comunicação. Algumas pessoas acham que todo exame de sangue é um hemograma, como se ambos os termos fossem sinônimos. Isto é um equívoco.

O exame de sangue não funciona como o antivírus do seu computador que faz automaticamente um rastreamento em toda a máquina à procura de algo errado. Quando o médico solicita uma coleta de sangue, ele precisa dizer para o laboratório o que pretende que seja analisado nesta amostra. No nosso sangue circulam várias substâncias que podem ser dosadas ou pesquisadas, como proteínas, anticorpos, células, eletrólitos (potássio, sódio, cálcio, magnésio, etc.), colesterol, hormônios, drogas e até bactérias ou vírus, em casos de infecção.

Se o médico quiser saber como andam os níveis de colesterol, ele precisa escrever no pedido que deseja uma dosagem do colesterol; se o objetivo for saber se a glicose do sangue anda controlada, solicita-se a dosagem da glicose sanguínea. O hemograma é solicitado quando o objetivo é ter informações sobre as células do sangue, nomeadamente, leucócitos, plaquetas e hemácias. Portanto, em um hemograma não é possível obter dados sobre o nível de colesterol, taxa de glicose, pesquisa de bactérias, pesquisa de drogas, teste para HIV, etc.

Neste texto vamos explicar que tipos de informações o exame de hemograma pode nos trazer.

Hemograma

No nosso sangue circulam três tipos básicos de células, todas produzidas na medula óssea. São estas células que estudamos através do hemograma:

- Hemácias (glóbulos vermelhos).
- Leucócitos (glóbulos brancos).
- Plaquetas.

Os atuais valores de referência do hemograma foram estabelecidos na década de 1960, após observação de vários indivíduos sem doenças. O considerado normal é, na verdade, os valores que ocorrem em 95% da população sadia. 5% das pessoas sem problemas médicos podem ter valores do hemograma fora da faixa de referência (2,5% um pouco abaixo e outros 2,5% um pouco acima). Portanto, pequenas variações para mais ou para menos não necessariamente indicam alguma doença. Obviamente, quanto mais afastado um resultado se encontra do valor de referência, maior a chance disto verdadeiramente representar alguma patologia.

Não vou me ater muito em valores específico, uma vez que os laboratórios atualmente fazem essa contagem automaticamente através de máquinas, e os valores de referência sempre vêm impressos nos resultados. Cada laboratório tem o seu valor de referência próprio e, em geral, são todos muito semelhantes.

A- ERITROGRAMA

O eritrograma é a primeira parte do hemograma. É o estudo dos glóbulos vermelhos, ou seja, das hemácias, também chamadas de eritrócitos.

Vejam esse exemplo fictício abaixo. Lembre-se que os valores de referência podem variar entre laboratórios.

Exemplo de Hemograma – Parte do eritrograma

Os três primeiros dados, contagem de hemácias, hemoglobina e hematócrito, são analisados em conjunto. Quando estão reduzidos, indicam anemia, isto é, baixo número de glóbulos vermelhos no sangue. Quando estão elevados indicam policitemia, que é o excesso de hemácias circulantes.

O hematócrito é o percentual do sangue que é ocupado pelas hemácias. Um hematócrito de 45% significa que 45% do sangue é compostos por hemácias. Os outros 55% são basicamente água e todas as outras substâncias diluídas. Pode-se notar, portanto, que praticamente metade do sangue é, na verdade, composto por células vermelhas.

A hemoglobina é uma molécula que fica dentro da hemácia. É a responsável pelo transporte de oxigênio. Na prática, a dosagem de hemoglobina acaba sendo a mais precisa na avaliação de uma anemia.Se por um lado a falta de hemácias prejudica o transporte de oxigênio, por outro, células vermelhas em excesso deixam o sangue muito espesso, atrapalhando seu fluxo e favorecendo a formação de coágulos.

O volume globular médio (VGM) ou volume corpuscular médio (VCM), mede o tamanho das hemácias. Um VCM elevado indica hemácias macrocíticas, ou seja, hemácias grandes. VCM reduzidos indicam hemácias microcíticas, isto é, de tamanho diminuído.

Alcoolismo é uma causa de VCM aumentado (macrocitose) sem anemia.Esse dado ajuda a diferenciar os vários tipos de anemia. Por exemplo, anemias por carência de ácido fólico cursam com hemácias grandes, enquanto que anemias por falta de ferro se apresentam com hemácias pequenas. Existem também as anemias com hemácias de tamanho normal.

O CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média) ou CHGM (concentração de hemoglobina globular média) avalia a concentração de hemoglobina dentro da hemácia.

O HCM (hemoglobina corpuscular média) ou HGM (hemoglobina globular média) é o peso da hemoglobina dentro das hemácias.

Os dois valores indicam basicamente a mesma coisa, a quantidade de hemoglobina nas hemácias. Quando as hemácias têm poucas hemoglobinas, elas são ditas hipocrômicas. Quando têm muitas, são hipercrômicas.

Assim como o VCM , o HCM e o CHCM também são usados para diferenciar os vários tipos de anemia.

O RDW é um índice que avalia a diferença de tamanho entre as hemácias. Quando este está elevado significa que existem muitas hemácias de tamanhos diferentes circulando. Isso pode indicar hemácias com problemas na sua morfologia. É muito comum RDW elevado, por exemplo, na carência de ferro, onde a falta deste elemento impede a formação da hemoglobina normal, levando à formação de uma hemácia de tamanho reduzido.

Excetuando-se o hematócrito e a hemoglobina, que são de fácil entendimento, os outros índices do eritrograma são mais complexos e pessoas sem formação médica dificilmente conseguirão interpretá-los de forma correta. É preciso conhecer bem todos os tipos de anemia para que esses dados possam ser úteis.

B- LEUCOGRAMA

O leucograma é a parte do hemograma que avalia os leucócitos. Estes são também conhecidos como série branca ou glóbulos brancos. São as células de defesa responsáveis por combater agentes invasores.

Os leucócitos são, na verdade, um grupo de diferentes células, com diferentes funções no sistema imune. Alguns leucócitos atacam diretamente o invasor, outros produzem anticorpos, outros apenas fazem a identificação, e assim por diante.

O valor normal dos leucócitos varia entre 4000 a 11000 células por microlitro (ou milímetros cúbicos)

Existem cinco tipos de leucócitos, cada um com suas particularidades, a saber:

1) Neutrófilos

O neutrófilo é o tipo de leucócito mais comum. Representa, em média, de 45% a 75% dos leucócitos circulantes. Os neutrófilos são especializados no combate a bactérias. Quando há uma infecção bacteriana, a medula óssea aumenta a sua produção, fazendo com que sua concentração sanguínea se eleve. Portanto, quando temos um aumento do número de leucócitos totais, causado basicamente pela elevação dos neutrófilos, estamos provavelmente diante de um quadro infeccioso bacteriano.

Os neutrófilos têm um tempo de vida de aproximadamente 24-48 horas. Por isso, assim que o processo infeccioso é controlado, a medula reduz a produção de novas células e seu níveis sanguíneos retornam rapidamente aos valores basais.

Neutrofilia = é o termo usado quando há um aumento do número de neutrófilos.
Neutropenia = é o termo usado quando há uma redução do número de neutrófilos.

2) Segmentados e bastões

Os  bastões são os neutrófilos jovens. Quando estamos infectados, a medula óssea aumenta rapidamente a produção de leucócitos e acaba por lançar na corrente sanguínea neutrófilos jovens recém-produzidos. A infecção deve ser controlada rapidamente, por isso, não há tempo para esperar que essas células fiquem maduras antes de lançá-las ao combate. Em uma guerra o exército não manda só os seus soldados mais experientes, ele manda aqueles que estão disponíveis.

Normalmente, apenas 4% a 5% dos neutrófilos circulantes são bastões. A presença de um percentual maior de células jovens é uma dica de que possa haver um processo infeccioso em curso.

No meio médico, quando o hemograma apresenta muitos bastões chamamos este achado de “desvio à esquerda”. Esta denominação deriva do fato dos laboratórios fazerem a listagem dos diferentes tipos de leucócitos colocando seus valores um ao lado do outro. Como os bastões costumam estar à esquerda na lista, quando há um aumento do seu número diz-se que há um desvio para a esquerda no hemograma. Portanto, se você ouvir o termo desvio à esquerda, significa apenas que há um aumento da produção de neutrófilos jovens.

Os neutrófilos segmentados são os neutrófilos maduros. Quando o paciente não está doente ou já está em fase final de doença, praticamente todos os neutrófilos são segmentados, ou seja, células maduras.

3) Linfócitos

Os linfócitos são o segundo tipo mais comum de glóbulos brancos. Representam de 15 a 45% dos leucócitos no sangue.

Os linfócitos são as principais linhas de defesa contra infecções por vírus e contra o surgimento de tumores. São eles também os responsáveis pela produção dos anticorpos.

Quando temos um processo viral em curso, é comum que o número de linfócitos aumente, às vezes, ultrapassando o número de neutrófilos e tornando-se o tipo de leucócito mais presente na circulação.

Os linfócitos são as células que fazem o reconhecimento de organismos estranhos, iniciando o processo de ativação do sistema imune. Os linfócitos são, por exemplo, as células que iniciam o processo de rejeição nos transplantes de órgãos (leia:SAIBA COMO FUNCIONA O TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS).

Os linfócitos também são as células atacadas pelo vírus HIV. Este é um dos motivos da AIDS (SIDA) causar imunossupressão e levar a quadros de infecções oportunistas.

Linfocitose = é o termo usado quando há um aumento do número de linfócitos.
Linfopenia = é o termo usado quando há redução do número de linfócitos.

Obs: linfócitos atípicos são um grupo de linfócitos com morfologia diferente, que podem ser encontrados no sangue. Geralmente surgem nos quadros de infecções por vírus, como mononucleose, gripe, dengue, catapora, etc. Além das infecções, algumas drogas e doenças auto-imunes, como lúpus, artrite reumatoide e síndrome de Guillain-Barré, também podem estimular o aparecimento de linfócitos atípicos. Atenção, linfócitos atípicos não têm nada a ver com câncer.

4) Monócitos

Os monócitos normalmente representam de 3 a 10% dos leucócitos circulantes. São ativados tanto em processos virais quanto bacterianos. Quando um tecido está sendo invadido por algum germe, o sistema imune encaminha os monócitos para o local infectado. Este se ativa, transformando-se em macrófago, uma célula capaz de “comer” micro-organismos invasores.

5) EosinófilosOs monócitos tipicamente se elevam nos casos de infecções, principalmente naquelas mais crônicas, como a tuberculose.

Os eosinófilos são os leucócitos responsáveis pelo combate de parasitas e pelo mecanismo da alergia. Apenas 1 a 5% dos leucócitos circulantes são eosinófilos.

O aumento de eosinófilos ocorre em pessoas alérgicas, asmáticas ou em casos de infecção intestinal por parasitas.

Eosinofilia =  é o termo usado quando há aumento do número de eosinófilos
Eosinopenia = é o termo usado quando há redução do número de eosinófilos

6) Basófilos

Os basófilos são o tipo menos comum de leucócitos no sangue. Representam de 0 a 2% dos glóbulos brancos. Sua elevação normalmente ocorre em processos alérgicos e estados de inflamação crônica.

Conclusão

Quando os leucócitos estão aumentados, damos o nome de leucocitose. Quando estão diminuídos chamamos de leucopenia. A leucocitose pode ser causada por uma linfocitose ou por uma neutrofilia, por exemplo. Já a leucopenia pode surgir devido a uma linfopenia ou neutropenia.

Quando notamos aumento ou redução dos valores dos leucócitos é importante ver qual das seis linhagens descritas anteriormente é a responsável por essa alteração. Como neutrófilos e linfócitos são os tipos mais comuns, estes geralmente são os responsáveis pelo aumento ou diminuição da concentração dos leucócitos.

As leucopenias normalmente ocorrem por lesões na medula óssea. Podem ser por quimioterapia, por drogas, por invasão de células cancerígenas ou por invasão por micro-organismos.Grandes elevações podem ocorrer nas leucemias, que nada mais é que o câncer dos leucócitos. Enquanto processos infecciosos podem elevar os leucócitos até 20.000-30.000 células/mm3, na leucemia estes valores ultrapassam facilmente as 50.000 cel/mm3.

C- PLAQUETAS

As plaquetas são fragmentos de células responsáveis pelo início do processo de coagulação. Quando um tecido de qualquer vaso sanguíneo é lesado, o organismo rapidamente encaminha as plaquetas ao local da lesão. As plaquetas se agrupam e formam um trombo, uma espécie de rolha ou tampão, que imediatamente estanca o sangramento. Graças à ação das plaquetas, o organismo tem tempo de reparar os tecido lesados sem que haja muita perda de sangue.

O valor normal das plaquetas varia entre 150.000 a 450.000 por microlitro (uL). Porém, até valores próximos de 50.000, o organismo não apresenta dificuldades em iniciar a coagulação.

Quando os valores se encontram abaixo das 10.000 plaquetas/uL há risco de morte, uma vez que pode haver sangramentos espontâneos.

Trombocitopenia é como chamamos a redução da concentração de plaquetas no sangue. Trombocitose é o aumento.

A dosagem de plaquetas é importante antes de cirurgias e para avaliar quadros de sangramentos sem causa definida.

Considerações finais

Não é preciso nenhuma preparação, nem estar em jejum, para se colher sangue para o hemograma.Quando temos redução de duas das três linhagens de células do sangue, chamamos de bicitopenia. Quando os três tipos de células estão reduzidos, damos o nome de pancitopenia. Doenças que cursam com inflamação crônica, como o lúpus, por exemplo, podem se apresentar com redução de uma, duas ou das três linhagens. Na verdade, qualquer agressão à medula óssea, seja por medicamentos, infecções ou doenças, pode causar diminuição da produção das células do sangue.

O termo hemograma completo é apenas um preciosismo, já que não existe hemograma incompleto. Se o médico quiser apenas saber o valor do hematócrito e da hemoglobina, ele solicita um eritrograma. Se quiser ver apenas o valor dos leucócitos, é só pedir um leucograma. Se o alvo for apenas as plaquetas, solicita-se um plaquetograma. Quando se pede um hemograma, está implícito que o médico quer a avaliação das três linhagens (hemácias, leucócitos e plaquetas).

Vérsion en español: HEMOGRAMA | Valores Normales

Leucemia mielóide crônica e o sistema Fas-FasL

Chronic myeloid leukemia and the Fas-FasL system

Ana Paula F. Bergantini^I; Fabíola A. Castro^II; Ana M. Souza^II; Agnes C. Fett-Conte^III

^IMestranda do Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto – Famerp
^IIProfa. Dra. do Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – USP
^IIIProfa. Dra. do Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – USP
^IVProfa. Adjunta do Departamento de Biologia Molecular da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto – Famerp

Correspondência para

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RESUMO

Com os avanços terapêuticos que incluem o mesilato de imatinibe, o transplante de medula óssea e a infusão de linfócito do doador, a perspectiva de vida dos portadores de leucemia mielóide crônica (LMC) tem aumentado significativamente e a doença pode não ser fatal. No entanto, os mecanismos biológicos que privilegiam a seleção das células hematopoéticas malignas sobre as células normais na LMC, responsáveis pelo insucesso terapêutico em muitos casos, ainda não estão totalmente esclarecidos. Alterações no processo de apoptose celular e escape das células leucêmicas à resposta imune antitumoral poderiam explicar, em parte, a vantagem seletiva dessas células. O processo de apoptose celular pode ser desencadeado pelas vias intrínseca ou extrínseca. A extrínseca é dependente da interação de receptores de morte celular, como a ligação do receptor Fas com seu receptor, o Fas ligante (FasL). A expressão diminuída de Fas e aumentada de FasL na célula leucêmica podem aumentar sua sobrevida tornando-a resistente à apoptose. Esse artigo descreve a relação entre LMC e o sistema Fas/FasL, sua possível importância no prognóstico e escape das células leucêmicas à resposta imune.

Palavras-chave: Leucemia mielóide crônica; sistema Fas/FasL; apoptose.

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ABSTRACT

With therapeutic advances that include imatinib mesylate, bone marrow transplantation and donor lymphocyte infusion, life expectancy of chronic myeloid leukemia carriers has increased significantly and the disease might not be fatal. However, the biological mechanisms that favor the selection of malignant clone cells over normal cells, in most cases responsible for the lack of therapeutic success, are still unclear. Alterations in cellular apoptosis process and escape of the leukemic cells from the anti-tumor immune response can explain, in part, the selective advantages of these cells. The apoptosis process or programmed cell death can be triggered by intrinsic or extrinsic pathways. The extrinsic is dependent on the interaction of cell death receptors, such as the Fas receptor and its agonist, the Fas ligand (FasL). A diminished expression of Fas and increased of FasL in leukemic cell may increase its survival, thereby making it resistant to apoptosis. This paper describes the relation between chronic myeloid leukemia and the Fas/FasL system and its possible importance in prognosis and in escape of the leukemic cells from the immune system.

Key words: Chronic myeloid leukemia; Fas/FasL system; apoptosis.

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Introdução

A leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita como forma independente de leucemia há 150 anos, em pacientes que morreram em conseqüência de intensa leucocitose e hepato-esplenomegalia.¹ É uma doença mieloproliferativa clonal das células pluripotentes da medula óssea e constitui 14% de todas as leucemias, com uma incidência anual de 1,6 casos por 100 mil indivíduos. É mais freqüente em adultos entre 40 e 60 anos de idade e afeta ambos os sexos, mas com predominância no sexo masculino.^2,3

A radiação ionizante em altas doses é o fator de risco mais associado ao surgimento da LMC, enquanto a participação de agentes químicos, biológicos e a predisposição genética, embora sugestivos, não parecem exercer muita influência no aparecimento da doença.^4,5

A progressão clínica da LMC pode ser dividida em três fases: crônica, acelerada e blástica. No início da fase crônica, que pode durar vários anos, a doença aparentemente é "benigna". Alguns pacientes são assintomáticos, mas outros apresentam fadiga, fraqueza, dores de cabeça, irritabilidade, febre, suor noturno e perda de peso. O diagnóstico é realizado pelos achados clínicos, citogenéticos e hematológicos do sangue periférico e medula óssea.^6,7

A fase acelerada surge após um período variável do diagnóstico, de poucos meses a vários anos, e caracteriza-se pelo aumento de blastos na medula óssea e no sangue periférico, leucocitose e basofilia no sangue periférico, anemia e trombocitopenia. Clinicamente, o paciente torna-se refratário ao tratamento empregado na fase crônica e pode apresentar progressão da hepato-esplenomegalia.

Posteriormente, a doença evolui para a fase blástica, definida hematologicamente pelo aumento de blastos leucêmicos (linfóides ou mielóides) no sangue periférico e/ou medula óssea (mais de 20%). Nesse estágio da doença, muitos pacientes evoluem para o óbito entre três e seis meses. A progressão para a fase acelerada e blástica parece estar associada, principalmente, à instabilidade genômica, o que predispõe ao aparecimento de outras anormalidades moleculares.^6,7

O tratamento da LMC pode ser realizado com hidroxiuréia, interferon-a (IFN-a), mesilato de imatinibe (Glivec®), transplante alogênico de medula óssea (TMO) e infusão de linfócito do doador (donor lymphocyte infusion - DLI) pós-recaída de TMO. A única modalidade terapêutica considerada curativa é o TMO, cujo sucesso depende de múltiplos fatores que incluem a idade, a fase da doença e a histo-compatibilidade entre o doador e o receptor.^7,8,9

Genética da LMC

A LMC está associada a uma alteração citogenética específica conhecida como cromossomo "Philadelphia" (Ph).^10,11 Embora observado em outras leucemias e até mesmo em condições neoplásicas não hematopoéticas, ele é reconhecido como marcador citogenético da LMC e sua detecção tem implicações no diagnóstico, prognóstico e na terapêutica da doença.^11,12 O cromossomo Ph resulta de uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22.¹³ Esta translocação t(9;22)(q34;q11) justapõe o oncogene abl (Abelson Leukemia Vírus), mapeado no cromossomo 9, ao gene bcr (Breakpoint Cluster Region), mapeado no 22. Em condições normais, o gene bcr codifica uma proteína com função relacionada à regulação do ciclo celular, enquanto o gene abl codifica uma proteína tirosina-quinase.^13,14 A proteína quimérica resultante da fusão bcr-ablapresenta uma atividade tirosina-quinase elevada, responsável pela patogênese da doença.¹⁵

O neogene bcr-abl é o responsável pelo processo molecular que determina a transformação da célula progenitora hematopoética normal em maligna. A célula leucêmica bcr-abl apresenta uma mieloproliferação contínua resultante, provavelmente, de três mecanismos principais: alteração da adesão das células progenitoras às células estromais e à matriz extracelular,¹⁶ manutenção de um sinal mitogênico constante¹⁷ e resistência à apoptose celular.¹⁸ A tirosina-quinase Bcr-abl confere à célula leucêmica uma alta resistência à morte celular independentemente do agente indutor deste processo.¹⁹ Contudo, estes mecanismos de resistência, que favorecem o crescimento e a vantagem proliferativa das células com o cromossomo Ph em relação às células normais, não foram totalmente elucidados.

Sistema Fas-FasL e o Processo de Morte Celular Programada

A apoptose, processo fisiológico de morte celular programada, desempenha um papel relevante na homeostase de diferentes tecidos, inclusive, do sistema hematopoético. Esse processo é caracterizado por diversas alterações morfológicas e bioquímicas das células e é de crucial importância para o desenvolvimento embrionário, maturação do sistema imune, defesa contra infecções virais e eliminação de tumores.^20,21,22 Pode ser deflagrado por estímulos externos por meio da ativação de receptores específicos presentes na superfície celular (via extrínseca ou via receptor de morte celular), chamados receptores da morte, ou pelo estresse intracelular (via intrínseca ou mitocondrial).²³ Essas vias culminam com a ativação de proteases conhecidas como caspases executoras.²⁴ O processo é regulado por inúmeros fatores inibidores e ativadores. Entre os inibidores estão algumas proteínas da família Bcl-2 (bcl-2, bcl-x_L, mcl-1, a1 e bcl-w) e da família IAP (inhibitor of apoptosis protein). Entre os ativadores estão o Fas, o DR4, o DR5, interferon-gama e outras proteínas membros da família Bcl-2 (bad, bak, bax, harakiri e boK).²⁵ O sistema Fas-FasL é constituído pelo receptor Fas (APO-1 ou CD95) e seu ligante, FasL, membros da família do fator de necrose tumoral (TNF).^26,27,28

Enquanto Fas é expresso na maioria das células do organismo, seu ligante FasL é observado nas membranas das células citotóxicas da resposta imune, hepatócitos, em linfócitos T ativados e em células oculares. A apoptose via Fas-FasL é desencadeada pela interação entre Fas e FasL. Quando ela ocorre, os receptores formam agregados que, na forma de trímeros, ligam-se à proteína adaptadora FADD (Fas-associated death domain) presente no citoplasma. Ocorre, então, a ligação dessas moléculas à pró-caspase-8, resultando na formação de um complexo denominado DISC (Death Inducing Signalling Complex), que culmina na auto-clivagem e ativação da caspase-8. A caspase-8 pode, assim, diretamente ou pela via mitocondrial, ativar a caspase-3 efetora, o que resulta na apoptose celular.^23,29,30 O recrutamento e ativação da pró-caspase-8 são regulados por proteínas anti-apoptóticas, como o v-FLIP (FADD-like ICE inhibitory proteins) and c-FLIP. Essas proteínas competem com a caspase-8 pelo sítio de ligação do complexo Fas-FADD e inibem a apoptose celular.³¹

Por outro lado, na presença de sinais de estresse intracelular, como exposição à radiação ultravioleta, quimioterápicos, infecções, alterações metabólicas e redução de fatores de crescimento, ocorre a migração de proteínas pró-apoptóticas (bax e bid) do citoplasma para a mitocôndria, alterando sua permeabilidade e permitindo a liberação de outras proteínas pró-apoptóticas, como o citocromo C, o fator indutor de apoptose (AIF), DNAses e pró-caspases 2 e 9. O citocromo C se liga a uma proteína adaptadora (apaf-1), ativando as caspases e culminando na apoptose pela via mitocondrial, que também é regulada por proteínas da família Bcl-2 24. As vias de morte e mitocondrial estão apresentadas na Figura 1.

Fas-FasL e o Processo Neoplásico

A deficiência e a exacerbação do sistema Fas-FasL já foram associados ao aparecimento de tumores, doenças auto-imunes e destruição tecidual. O descontrole do processo de apoptose devido à exacerbação parece estar relacionado com a etiopatogênese de algumas doenças hematológicas, como a síndrome mielodisplásica e a anemia aplástica grave.^32,33 A deficiência já foi associada com a LMC e com leucemias linfóides.³⁴

O efeito da redução do processo de apoptose celular em tumores foi descrita inicialmente em células de linfomas foliculares, as quais apresentavam uma expressão aumentada do oncogene bcl-2. Posteriormente, foram descritas alterações na expressão de proteínas pró e antiapoptóticas em diferentes neoplasias hematológicas.³⁵ Por exemplo, o antígeno FasL, que fisiologicamente é expresso nas células efetoras da resposta imune (RI), já foi observado na superfície de diferentes tipos de neoplasias, inclusive em leucemias. Essas células neoplásicas podem se ligar aos linfócitos T ou células natural killer (NK) ativadas, que expressam o antígeno Fas, e conduzi-los à apoptose, resultando na inativação da RI antitumoral.^36,37

A expressão aumentada do FasL em células leucêmicas constitui, portanto, um dos mecanismos de escape dos clones malignos à RI antitumoral e à ação de drogas quimioterápicas.^33,37,38

Mais recentemente foi descrita uma molécula solúvel também relacionada à apoptose celular, a DcR3, secretada por diferentes tipos de células tumorais e capaz de se ligar ao FasL, bloqueando sua interação com Fas. A apoptose, nesse caso, também é inibida, e as células malignas podem escapar da RI mediada pelas células efetoras que expressam o FasL.³⁹

Outro fato interessante é que células leucêmicas secretam antígeno FasL solúvel (sFasL) capaz de promover a apoptose de células efetoras, impedindo que estas atuem na erradicação do clone maligno. Assim, o ligante FasL solúvel pode induzir a apoptose das células efetoras, como citado anteriormente, e diminuir o pool circulante de células da resposta imune.^37,40-43

A expressão simultânea do receptor Fas e seu ligante Fas-L em linfócitos maduros ativados por células neoplásicas pode, ainda, representar um mecanismo de autolimitação da RI. Nesse contexto, o antígeno Fas e a proteína bcl-2 são expressos de maneira equilibrada nos leucócitos normais, porém, parece que, em leucemias, esta expressão se altera.^44,45

Alguns autores demonstraram, inclusive, que a expressão de proteínas anti e pró-apoptóticas constituem marcadores prognósticos, pois a maioria das drogas quimioterápicas citotóxicas e imunoterápicas atuam potencializando a apoptose celular pela via mitocondrial ou pelo aumento da expressão dos receptores de morte celular. Assim, por exemplo, as concentrações de sFas e sFasL seriam um parâmetro útil na determinação do prognóstico da leucemia e da resistência aos quimioterápicos.^46,47,48

Sistema Fas-FasL e Terapêutica na LMC

Na LMC, as células precursoras hematopoéticas malignas são mais resistentes à apoptose do que as células normais, devido à expressão da proteína tirosina-quinase bcr-abl, que prolonga a sobrevida da célula 50. Esta proteína exerce sua capacidade antiapoptótica pelo aumento da expressão da proteína bcl-xL 49 e pela diminuição do Fas nas células malignas precursoras.⁵¹

Estudos quantitativos da expressão de bcl-2 e bad em células mononucleares de portadores de LMC mostraram que essas proteínas estão expressas em níveis mais altos nesses pacientes do que em células de indivíduos normais. Esses mesmos estudos demonstraram que a detecção dessas proteínas teria importância para determinação do prognóstico do doente com LMC52. A expressão da proteína bcl-2 parece aumentar com a progressão da doença, o que reforça a hipótese de que, quando expressa em níveis altos, prolongaria a sobrevida da célula leucêmica, tornando-a resistente à apoptose. O antígeno Fas, por sua vez, parece estar expresso em níveis normais ou diminuídos nas células mononucleares na LMC na fase crônica, o que conferiria maior resistência dessas células à apoptose, bem como às drogas quimio e imunoterápicas.^19,53

Pacientes portadores de LMC, como citado anteriormente, podem ser tratados com hidroxiuréia, IFN-a, IFN-aassociado à citarabina, mesilato de imatinibe (Glivec®), TMO e DLI na recaída da doença pós-TMO.

A hidroxiuréia é um agente citostático paliativo, que promove o controle da proliferação celular pela inibição da síntese do DNA e que parece não apresentar efeito sobre a via extrínseca da apoptose celular mas, como todo quimioterápico, é capaz de induzir a apoptose celular por meio do estresse celular e da ativação da via intrínseca (mitocondrial). Já o IFN-a parece exercer um efeito imunomodulatório e anti-proliferativo importante sobre as células mononucleares e precursoras (CD34⁺) dos pacientes portadores de LMC. Parece restaurar o número de células da resposta imune circulante, promover a ativação de células efetoras (T CD8 e NK) e estimular as células efetoras (T CD8, T CD4 e NK) a secretarem citocinas de padrão Th1 (IL-2 e IFN-g). Todavia, seu efeito não se restringe apenas à ativação celular; o IFN-a potencializa a apoptose das células CD34⁺, por meio da elevação do número de células efetoras circulantes no sangue periférico que expressam o antígeno FasL (CD56/FasL e T CD8/FasL⁺) e do aumento da susceptibilidade da célula CD34+ à apoptose (aumento do número de células CD34/Fas⁺).^54,55

O IFN-a possui um papel chave no impedimento do escape do clone maligno à resposta imune, exercendo-o por meio de dois mecanismos de ação complementares, a citorredução (antiproliferativa e potencialização da apoptose) e a capacidade de potencializar a resposta imune, mediada pelas células T e NK.^54,55 Associado com a citarabina, aumenta significantemente a resposta citogenética e a sobrevida dos pacientes. A citarabina também é um agente citostático capaz de potencializar a apoptose celular pela via intrínseca, mas não há evidências na literatura de que seja capaz de modular a expressão dos antígenos Fas e FasL.⁵⁷

O mesilato de imatinibe na LMC age como um inibidor da tirosina quinase bcr-abl, que bloqueia diferentes vias de sinalização celular que estavam ativadas por esta proteína. Parece modular diferentes proteínas anti e pró-apoptóticas pertencentes às vias extrínseca e intrínseca da apoptose celular. Sozinho ou associado a diferentes drogas, como, por exemplo, o IFN-a, in vitro parece ser capaz de aumentar a expressão do antígeno FasL nas células leucêmicas e restaurar sua expressão nas células efetoras da resposta imune (T e NK). O aumento da expressão de FasL nas células leucêmicas parece contribuir para a deflagração do mecanismo autócrino de ativação da via extrínseca da apoptose e conduzir a célula à morte. Por outro lado, as células efetoras citotóxicas passariam a exercer sua função normal e contribuir para uma resposta imune antileucêmica mais efetiva.⁵⁸

Outras drogas para o tratamento da LMC têm sido descritas na literatura e entre elas está o inibidor da tirosina-quinase BMS-354825 e os inibidores da farnesil-transferase. Seus efeitos nas vias de apoptose celular ainda não foram totalmente elucidados, contudo, os dados relatados na literatura sugerem que os inibidores da farnesil-transferase não são capazes de modular a expressão dos antígenos Fas e FasL.⁵⁹

O TMO visa a erradicação dos clones malignos dos pacientes e a restauração da sua hematopoese normal por meio da infusão de células-tronco da medula óssea de um doador normal. Nesse contexto, é extremamente importante que ocorra a reação do enxerto contra a leucemia (graft-versus-leukemia effect- GVL), ou seja, uma resposta imune das células imunocompetentes do doador contra as células leucêmicas do receptor. Parece que a apoptose das células leucêmicas provocada pela citotoxicidade mediada pelas células T e NK via Fas-FasL não é fundamental no GVL, mas sim na doença do enxerto contra o hospedeiro (graft-versus-host-disease, GVHD). Neste caso, o aumento da expressão desses antígenos exerceria um efeito deletério ao paciente.^60,61

Outra terapia que visa a ocorrência do efeito GVL em pacientes portadores de LMC é a DLI. A DLI é capaz de induzir a remissão hematológica e citogenética na maioria dos pacientes portadores de LMC que recaíram pós-TMO. Parece não modular a expressão dos antígenos Fas e FasL nas células mononucleares dos pacientes com LMC; então, a remissão hematológica e citogenética desses pacientes pós-DLI não deve estar associada ao aumento da expressão dos antígenos FasL e Fas, mas à potencialização da resposta imune antileucêmica.⁶²

Conclusão

Uma vez que as células leucêmicas podem ser erradicadas pela potencialização da apoptose celular via inibição da bcr-abl ou citotoxicidade celular via Fas-FasL, os estudos desses mecanismos parecem ser de grande importância para a terapia e prognóstico dos pacientes, inclusive, para a seleção daqueles indicados para a imunoterapia.

Os resultados obtidos a partir desses estudos podem auxiliar na compreensão dos eventos biológicos relacionados à etiopatogenia, progressão e resposta terapêutica. A elucidação desses mecanismos possibilitaria, inclusive, a modulação das drogas e imunoterapias utilizadas no tratamento da LMC, tornando-as mais efetivas.

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 Correspondência para:
Agnes Cristina Fett-Conte
Serviço de Genética – Hospital de Base (Famerp/Funfarme)
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15090-000 – São José do Rio Preto - SP
E-mail: genetica@famerp.br