Canabinoides sintéticos: drogas de abuso emergentes

Synthetic cannabinoids: emerging drugs of abuse

Audrei de Oliveira Alves; Bárbara Spaniol; Rafael Linden

Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Feevale, Novo Hamburgo, RS, Brasil

Endereço para correspondência

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RESUMO

CONTEXTO: A Cannabis sativa (cannabis, maconha, marijuana) é uma droga de abuso com efeitos psicoativos e potencial terapêutico bastante conhecidos. Um grande número de canabinoides foi sintetizado na tentativa de excluir ou minimizar os efeitos psicotrópicos e mantendo as aplicações terapêuticas. Os canabinoides sintéticos representam o mais recente avanço das designer drugs.
OBJETIVOS: Este trabalho busca trazer informações sobre a utilização de canabinoides sintéticos como drogas de abuso emergentes, principalmente sob a forma de spice ou herbal blends.
MÉTODOS: Foi realizada uma pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed utilizando os descritores de assunto "synthetic cannabinoids", "spice", "legal highs", "herbal blends", "psychosis cannabis" e suas combinações.
RESULTADOS: Foram encontrados canabinoides sintéticos nos produtos Spice, confirmando que os incensos herbais realmente surgiram como drogas de abuso emergentes.
CONCLUSÃO: Não está claro se a utilização de canabinoides sintéticos e de Spice é uma moda passageira ou se irá se estabelecer em nossa sociedade. No entanto, o fenômeno das designer drugs, especialmente canabinoides sintéticos, representa um desafio presente para o sistemas de saúde no mundo globalizado, tornando-se necessária a pesquisa clínica e forense desses produtos.

Palavras-chave: Canabinoides sintéticos, Spice, legal highs, incensos herbais, psicose da maconha.

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ABSTRACT

BACKGROUND: Cannabis sativa (cannabis, marijuana) is a drug of abuse with well known psychoactive effects and therapeutic potential. A large number of cannabinoids chemically similar to Δ⁹-THC, the main active metabolite of marijuana, were synthesized in an attempt to exclude or minimize the psychotropic effects, maintaining the therapeutic potential.
OBJECTIVES: The aim of this work was to review of the use of synthetic cannabinoids as emerging drugs of abuse, especially in the form of spice or herbal blends.
METHODS: A bibliographic search was performed in PubMed employing the terms "synthetic cannabinoids", "spice", "legal highs", "herbal blends", "psychosis cannabis" and cross references.
RESULTS: A number of synthetic cannabinoids can be found in Spice products, confirming that herbal incense emerged as new drugs of abuse.
DISCUSSION: It is unclear whether the use of synthetic cannabinoids and Spice is a fad or will be established as common practice in our society.
However, the phenomenon of designer drugs, especially synthetic cannabinoids, will remain a challenge to health authorities in the globalized world, requiring additional clinical and forensic research.

Keywords: Synthetic cannabinoids, Spice, legal highs, herbal blends, psychosis cannabis.

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Introdução

A Cannabis sativa (cannabis, maconha, marijuana) é uma droga de abuso com efeitos psicoativos e potencial terapêutico bastante conhecidos. Um grande número de canabinoides sintéticos, análogos ao Δ⁹-THC, principal metabólito ativo da maconha, foi sintetizado na tentativa de excluir ou minimizar os efeitos psicotrópicos e isolar a ação terapêutica¹. Isso não foi possível, ocasionando o surgimento de uma nova classe de drogas de abuso.

Os canabinoides sintéticos representam o mais recente avanço das designer drugs (drogas de desenho) ou "drogas de síntese". Esses produtos são fármacos criados ou modificados mediante alterações da estrutura molecular de substâncias previamente conhecidas, cujo uso recreativo tem a finalidade de burlar as leis existentes. O desenvolvimento desse tipo de drogas ocorre a partir de ésteres alternativos do ópio, alucinógenos sintéticos produzidos a partir de modificações do LSD e PCP (fenciclidina), MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina) e mecatinona e derivados de esteroides anabólicos, que se tornaram mais comuns na última década². A capacidade dos produtores clandestinos em modificar a estrutura sem a perda dos efeitos psicotrópicos do fármaco é o que move o mercado das designer drugs. Além disso, os usuários de drogas populares podem comprá-las sem prescrições médicas ou restrições legais^2,3.

Os canabinoides sintéticos são comercializados misturados a ervas em produtos chamados de K2, Spice ou incensos herbais, produzidos principalmente na Ásia, onde o controle dos órgãos reguladores não é tão rigoroso. Alguns nomes comerciais do Spice incluem: Spice Silver, Spice Gold, Spice Diamond, Spice Arctic Synergy, Spice Tropical Synergy, Spice Egypt, Zombie World, Bad to the Bone, Black Mamba, Blaze, Fire and Ice, Dark Night,Erthquake, Berry Blend, The Moon e G-Force^2,3. Mesmo com a restrição nos rótulos indicando "impróprio para consumo humano", essas misturas de ervas passaram a ser utilizadas por usuários de outras substâncias psicoativas com a obtenção de efeitos semelhantes aos obtidos com o uso de maconha. Porém, as restrições legais vêm crescendo, pois esses produtos são liberados para consumo em alguns países da Europa. No Brasil, a única substância proibida até o momento é o canabinoide sintético JWH-018, de acordo com a RDC nº 21, de 17 de junho de 2010⁴.

Sendo assim, este trabalho busca trazer informações sobre a utilização de canabinoides sintéticos como drogas de abuso emergentes, principalmente sob a forma de spice ou herbal blends.

Métodos

Foi realizada uma pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed utilizando os descritores "synthetic cannabinoids", "spice", "legal highs", "herbal blends", "psychosis cannabis" e suas combinações. Para tal, foram analisados cerca de 70 artigos científicos, dos quais 52 são citados neste trabalho, incluindo artigos publicados entre 1988 e dezembro de 2011.

Resultados e discussão

Caracterização do produtos Spice e K2

Os produtos chamados Spice e K2 constituem uma mistura de ervas exóticas e extratos de plantas aromáticas, comercializados como similares aos incensos para utilização em sessões de aromaterapia, ioga ou meditação. É possível identificar, pelo rótulo, que as embalagens contêm entre 0,4 e 3,0 g de diferentes espécies vegetais, entre as quais se podem citar^5,6: Canavalia maritima (feijão-de-praia); Nymphea alba (lírio-d'água), Nymphea caerulea (lótus-azul), Scutellaria nana (solidéu ou escutelária anã), Pedicularis densiflora (índio guerreiro),Leonotis leonuru (rabo-de-leão), Zornia latifolia ou Zornia diphylla (maconha brava), Nelumbo nucifera (flor de lótus), Leonurus sibiricus (erva-de-macaé ou rubim), Althaea officinalis (malvarisco) e Rosa canina (rosa-selvagem ou rosa-mosqueta).

A escolha dessas plantas parece ter sido proposital, pois algumas são tradicionalmente reconhecidas como substitutas da maconha em virtude de suas propriedades psicoativas, como é o caso da erva P. densiflora (índio guerreiro) e da L. leonuru (rabo-de-leão)⁵. Entretanto, esses efeitos psicoativos semelhantes aos da cannabisverificados nesses produtos ocorrem por causa da pulverização com soluções de canabinoides sintéticos².

A internet tem demonstrado possuir um papel decisivo no fenômeno Spice, tanto pela publicidade em torno dashead shops que comercializam o produto quanto pela opinião dos consumidores relatadas em blogs especializados em drogas. Foi dessa forma que os usuários descobriram que podiam utilizar esses produtos isoladamente ou junto com cannabis, tanto por inalação como por ingestão de infusões, obtendo efeitos semelhantes aos da cannabis, bem como que eles poderiam ser um substituto legal para a droga e que os testes habituais de detecção em urina geravam resultados negativos⁵.

Na Alemanha, a popularidade do Spice cresceu a partir do segundo semestre de 2008, após relatos na televisão e jornais locais. Descobriu-se, então, que esses produtos só estavam disponíveis online⁷. No final de 2008, o laboratório farmacêutico alemão THC Pharma relatou o canabinoide sintético JWH-018 como uma das substâncias ativas do Spice. Pouco tempo depois, dois grupos de pesquisa, o primeiro na Universidade de Freiburg na Alemanha e o segundo no Instituto Nacional de Ciências da Saúde no Japão, identificaram, ao mesmo tempo, o canabinoide sintético CP-47,497-C8 nesses incensos. Como consequência, em janeiro de 2009, as autoridades de saúde alemãs proibiram os canabinoides detectados, bem como vários homólogos de CP-47,497. Nesse meio tempo, alguns países europeus adotaram medidas semelhantes^1,8.

Em um estudo de 2011, Schmidt et al.⁹ realizaram buscas na internet, em sites do Reino Unido, para verificar a disponibilidade dessas drogas, os produtos encontrados e suas características. Eles descobriram que as lojas que comercializam os produtos Spice ou K2 são facilmente encontradas na rede pelos sites de busca. Não há controle no momento para a aquisição desses produtos, bastando um número de cartão de crédito. Além disso, eles perceberam que não é somente na forma de "incensos herbais" que as drogas de abuso emergentes são encontradas na internet. Para cada tipo de droga, existem formulações específicas que melhor se adequam às características do "princípio ativo". São comprimidos ("alimento para plantas"), misturas para fumar na forma de planta única ou mistura de ervas ("espécimes botânicos", "incenso de ervas"), pós ("sais de banho"), líquidos, tiras orodispersíveis e gomas de mascar.

Além disso, as informações em relação aos efeitos obtidos com o uso dos produtos e ingredientes contidos nas formulações também são superficiais. Apenas 55,8% do total analisado traziam informações sobre a classificação. Foram listados como estimulantes, sedativos, alucinógenos, mistos, afrodisíacos, de acordo com as substâncias presentes. A grande maioria não trazia informações sobre efeitos secundários, contraindicações ao uso e interação com outras substâncias ou medicamentos⁹.

No Brasil, por meio de pesquisa no site de busca Google^®, foram encontradas algumas head shops nacionais, mas nenhuma delas oferece Spice.

Canabinoides sintéticos

Desde 1960, diversos análogos sintéticos ao Δ⁹-THC (Δ-9-tetra-hidrocanabinol) foram desenvolvidos e incluem: HU-210 (100 vezes mais potente que o tetra-hidrocanabinol)^10-12, nabilona (Cesamet^®), e dronabinol, o qual está atualmente sob controle internacional¹³.

Nos anos 1980, o laboratório Pfizer^®, na tentativa de desenvolver novos analgésicos, criou a série ciclo-hexilfenol (CP) a partir do canabinoide sintético (-)-9-nor-9β-hidroxi-hexa-hidrocanabinol (HHC). Os exemplos mais comuns de compostos dessa série incluem CP-59,540 e CP-47,497 e seus n-alquil homólogos. Esses produtos nunca chegaram a ser comercializados, mas são frequentemente utilizados para o estudo do sistema endocanabinoide^12,14.

Em 1994, J. W. Huffman et al. criaram uma série de compostos indólicos, designados como JWH em homenagem ao pesquisador. Os mais conhecidos são: JWH-018, JWH-015 (homólogo n-pentil do JWH-018), JWH-073 (homólogo alquil do JWH-018) e JWH-250, identificado em produtos Spice na Alemanha⁵.

Os canabinoides são uma família de compostos estruturalmente diversa que possuem inúmeros efeitos biológicos. Com base em sua classificação química, podem ser divididos em quatro grupos^3,15:

- Canabinoides clássicos (dibenzopiranos): apresentam a estrutura tricíclica característica dos canabinoides. Os mais estudados são o Δ⁹-THC (Figura 1A), que atua como agonista parcial em receptores CB1 e CB2; canabinol (agonista fraco, Figura 1B), canabidiol (antagonista, Figura 1C) e diversos canabinoides sintéticos, como HU-210 (Figura 1D) e seu enantiômero HU-211 (dexanabinol). O canabinoide HU-210 é um forte agonista de receptores canabinoides, com potência entre 60 e 100 vezes maior que o THC, sendo o canabinoide mais potente descrito até o momento.

- Ciclo-hexilfenóis: são análogos sintéticos bicíclicos ou tricíclicos dos canabinoides clássicos. Incluem os canabinoides sintéticos CP-55,940 (Figura 1E), um potente agonista não seletivo de CB1 e CB2, CP-47,497 e seus homólogos. CP-47,497 (Figura 1F) possui uma afinidade em torno de 20 vezes maior que THC para receptores CB1.

- Aminoalquilindóis: possuem uma estrutura química totalmente diferente dos anteriores, mas ainda com propriedades canabimiméticas. Incluem os canabinoides sintéticos WIN-55,212-2 (Figura 1G), que possuem maior afinidade por CB2, JWH-015 (Figura 1H) e seu homólogo, JWH-018 (Figura 1I), que possui de quatro a seis vezes maior afinidade para os receptores canabinoides que o THC e o JWH-073 (Figura 1J).

- Endocanabinoides: são compostos endógenos, sintetizados a partir de precursores fosfolipídicos das membranas celulares. A maioria é derivada do ácido araquidônico e possui elevada afinidade com os receptores. Os mais estudados incluem araquidoniletanolamida ou anandamida, com potência e afinidade por receptores semelhantes ao Δ⁹-THC, o 2-araquidonilglicerol (2-AG), que possui maior afinidade por receptores CB1, a oleamida e o 2-araquidonilgliceril éter (Figura 1). Os efeitos dos endocanabinoides podem ser antagonizados por compostos do grupo dos diarilpirazóis, cujo pioneiro é o SR141716 ou rimonabanto, que exibe elevada seletividade por receptores CB1¹⁶.

Receptores canabinoides e seus efeitos

Até 1980, acreditava-se que os efeitos da cannabis não eram mediados por receptores, por causa da natureza altamente lipofílica dos canabinoides. Essa característica permitiria que eles pudessem atravessar as membranas celulares cerebrais facilmente e exercer seus efeitos, sem a necessidade de ligação com receptores. Porém, em 1988, Devane et al. isolaram o primeiro receptor canabinoide, hoje classificado como CB1. Essa descoberta despertou o interesse renovado nos canabinoides como possíveis candidatos terapêuticos¹⁷.

Os receptores CB1 estão localizados em todo o corpo, com maior expressividade no sistema nervoso central (SNC), em regiões como hipocampo, gânglios basais e cerebelo. Estão envolvidos na regulação de diversos processos fisiológicos, como o balanço energético, tônus arterial e vasodilatação. Agonistas desses receptores, como o Δ⁹-THC, produzem propriedades psicoativas, e sua baixa toxicidade (em baixas doses) é resultado da quantidade diminuída desses receptores no tronco cerebral, que comanda funções vitais^18,19.

No início dos anos 1990, um segundo receptor canabinoide, denominado CB2, foi clonado por Munro et al. Eles estão localizados, principalmente, em células do sistema imunológico periféricas, como baço, amígdalas e timo^6,19,20. Agonistas desses receptores não produzem respostas psicoativas, mas podem suprimir a função imunológica.

A administração aguda de agonistas dos receptores CB1 resulta em ações comportamentais como analgesia, catalepsia, hipotermia e diminuição da atividade motora. Se houver a administração de Δ⁹-THC ou seus análogos, esses efeitos podem incluir relaxamento físico, mudanças na percepção, euforia leve, diminuição da capacidade de raciocínio e aumento do apetite²¹.

Ainda não há dados clínicos que expliquem claramente a ação do Spice em seres humanos. Assim, em virtude da escassez de informações científicas a respeito, os relatos sobre os principais efeitos, desejáveis ou não, dos produtos Spice são obtidos por meio de blogs na internet, nos quais os usuários trocam suas experiências. Vardakou et al., em 2010, sistematizaram alguns desses relatos, nos quais os usuários descrevem efeitos similares àqueles obtidos com o uso da cannabis, tais como pressão atrás dos olhos e na parte frontal do crânio, imprecisão, melhora do humor e, em alguns casos, ansiedade, com sensação de cansaço na fase terminal do efeito²².

Em relação aos efeitos, são subjetivos e de intensidade variável, podendo iniciar rapidamente e ter maior duração, mas muito semelhantes aos da cannabis. Os principais efeitos adversos do uso agudo da maconha são: ansiedade e pânico, especialmente em novos usuários; sintomas psicóticos, em altas doses e acidentes de trânsito, se a pessoa dirigir sob o efeito da droga. Os efeitos crônicos incluem: síndrome de dependência, que se desenvolve em cada 10% dos usuários; bronquite crônica e comprometimento da função respiratória em usuários regulares; desenvolvimento de psicose, especialmente quando há histórico familiar; comprometimento das funções escolares em adolescentes que fazem uso regular da droga e comprometimento sutil das funções cognitivas em usuários que utilizam a droga por período igual ou superior a 10 anos²¹.

Além disso, outros efeitos podem ser verificados em função do uso regular de cannabis, tais como: câncer no sistema respiratório, desordens de comportamento em crianças cujas mães fizeram uso da droga na gravidez, desordens depressivas, mania e suicídio e utilização de outras drogas ilícitas, principalmente por parte de adolescentes²¹.

Os principais efeitos clínicos adversos relatados com o uso de Spice ou K2 estão relacionados ao SNC (convulsões, agitação, irritação, perda de consciência, ansiedade, confusão e paranoia); ao sistema cardiovascular (taquicardia, hipertensão, dor no peito e isquemia cardíaca); ao sistema metabólico (hipocalemia e hiperglicemia); ao sistema gastrintestinal (náusea e vômito) e ao sistema nervoso autônomo (febre e midríase)⁶.

Em 2009, Auwärter et al. realizaram uma autoexperiência controlada do uso do Spice. Um cigarro contendo 0,3 g de Spice Diamond foi fumado por um dos pesquisadores e diversas amostras de sangue e urina foram colhidas. Aproximadamente 10 minutos após o uso, o pesquisador relatou os primeiros sintomas semelhantes ao uso dacannabis: olhos vermelhos, significativo aumento da pulsação, xerostomia e deterioração do humor e da percepção. Os efeitos continuaram perceptíveis por até 6 horas após a utilização, e durante todo o dia seguinte foram sentidos mais brandamente⁸.

Em 2011, Schneir et al. descreveram a intoxicação de duas mulheres, de 20 e 22 anos, previamente saudáveis, que entraram em contato com a emergência local após fumar uma forma de Spice, em San Diego, na Califórnia. Ambas admitiram que já haviam utilizado anteriormente vários produtos Spice adquiridos em smoke shops. Negaram o uso de medicamentos e de qualquer outra droga, inclusive maconha. O pacote do produto Banana Creme Nuke foi dividido entre elas e trazia a inscrição "impróprio para consumo humano". Decidiram chamar a emergência logo após o uso, pois relataram a sensação de desorientação como se não soubessem onde estavam, ansiedade, tremores, palpitações e frequência cardíaca elevada. Após exames de rotina, foram liberadas. O resíduo do pacote foi enviado a um laboratório para detecção de canabinoides. A presença de JWH-018 e JWH-073 foi identificada por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas (CG-MS) e cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta/arranjo de diodos (HPLC-DAD)²³.

Informações sobre a toxicidade desses produtos são recentes, alguns apresentados na literatura como estudos de caso^23,24. Nesse sentido, alguns países estão adotando medidas para impedir a utilização dessas substâncias, como o Reino Unido, que, no final de 2009, acrescentou alguns canabinoides em seu estatuto sobre drogas perigosas, o Misuse of Drugs Act 1971²⁵. Os Estados Unidos também incluíram os canabinoides sintéticos CP-47,497; CP-47, 497-C8; JWH-018; JWH-073 e JWH-200 na lista de substâncias controladas do tipo I: não seguras, alto índice de abuso e sem uso médico²⁶. No Brasil, até o momento, somente o sintético JWH-018 foi incluído na lista de substâncias de uso proscrito⁴.

Identificação

Principais canabinoides sintéticos encontrados no Spice JWH-018

É um agonista dos receptores canabinoides, porém sem a clássica estrutura química deles, tendo sido utilizado em estudos farmacodinâmicos do sistema canabinoide. Tem sido identificado em incensos herbais vendidos pela internet, lojas de conveniência, tabacarias e head shops²⁷. Esse canabinoide é a substância que possui maior similaridade farmacológica com o Δ⁹-THC. Por causa de sua alta potência farmacológica in vitro, exerce seus efeitos em baixas doses. A duração do seu efeito em humanos varia entre 1 e 2 horas, mais curta, portanto, quando comparada à do Δ⁹-THC, que varia entre 2 e 4 horas⁵.

Estudos farmacológicos de comportamento mostraram que JWH-018 possui atividade semelhante à da cannabisem animais. Em camundongos, a substância diminui as atividades de modo geral e produz analgesia, hipotermia e catalepsia. Juntos, esses quatro efeitos são utilizados por pesquisadores para predizer a semelhante psicoatividade à da cannabis em humanos. Estudos in vitro mostraram que esse canabinoide se liga aos receptores CB1 com maior afinidade que o Δ⁹-THC, produzindo efeitos semelhantes e sugerindo que possa haver os mesmos efeitos in vivo²⁷. O JWH-018 foi o primeiro dos canabinoides sintéticos a ser relatado na mistura de ervas Spice. Dessa forma, pode-se dizer que os efeitos subjetivos do Spice ocorrem por causa da ativação de receptores CB1 por JWH-018¹⁰. É o único canabinoide sintético de uso proscrito no Brasil de acordo com a RDC nº 21, de 17 de junho de 2010⁴.

CP-47,497

É um agonista dos receptores canabinoides, porém sem a clássica estrutura química. À semelhança de JWH-018, foi criado para servir de ferramenta em estudos do sistema canabinoide²⁵. No início dos anos 1990, o laboratório Pfizer^® explorou o desenvolvimento de analgésicos potentes a partir de canabinoides sintéticos. Isso levou à produção do CP-47,497 e do CP-55,940, mais potentes que o Δ⁹-THC in vitro. Em estudos de comportamento de animais, produz a mesma tétrade de efeitos de JWH-018, indicando que pode atuar de forma semelhante em humanos. Em estudos de discriminação de drogas em ratos, produz efeitos subjetivos como os do Δ⁹-THC. Estudos in vitro mostraram que pode se ligar a ambos os receptores CB1 e CB2, com afinidade maior que Δ⁹-THC, podendo produzir os mesmos efeitos em humanos²⁸. Sua potência pode ser comparada à do Δ⁹-THC em analgesia, ação anticonvulsivante e hipotermia em camundongos, ratos e cachorros²⁹.

Tal como o JWH-018, o CP-47,497 exerce seus efeitos em baixas doses, por causa de sua alta potência. A duração do efeito do CP-47,497 em humanos, quando comparada à do Δ⁹-THC, é mais longa, variando entre 5 e 6 h⁵.

HU-210

É uma substância estrutural e farmacologicamente semelhante ao Δ⁹-THC, tendo sido sintetizada em 1988³⁰. Em estudos de comportamento de animais, produz a mesma tétrade dos anteriores, indicando que pode atuar de forma semelhante em humanos. Em estudos de discriminação de drogas em ratos e porcos, produz efeitos subjetivos como o do Δ⁹-THC, sendo, porém, 66 vezes mais potente em ratos e 80 vezes mais potente em porcos que o metabólito ativo da maconha. Estudos in vitro mostraram que pode se ligar de modo agonista aos receptores CB1 e CB2, com afinidade maior que Δ⁹-THC, podendo produzir os mesmos efeitos em humanos³¹. Em animais de laboratório, induz uma série de alterações hormonais com doses entre 50 e 200 vezes menores que as necessárias de Δ⁹-THC para a obtenção dos mesmos efeitos: inibição dos hormônios de crescimento, folículo-estimulante e luteinizante e da prolactina; modificações no hormônio adrenocorticotrófico e nos níveis de corticosteroides. No comportamento, induz alterações nas funções psicomotoras, sedação, movimentos trêmulos, alterações na memória, atenção e aprendizado, ansiedade e pânico, aumento ou diminuição da libido (questões individuais), aumento de apetite. No sistema cardiovascular produz hipotensão, bradicardia e vasodilatação. Produz, ainda, hipotermia, analgesia e ação anti-inflamatória¹⁴.

Abstinência e dependência

Em 2009, Zimmermann et al. descreveram o fenômeno da retirada de Spice e consequente síndrome de abstinência em um paciente jovem, profissional da área da saúde com histórico de doença de Hand-Schüller-Christian, apresentando a tríade clássica: histiocitose, exoftalmia e diabetes insípido. Em relação ao histórico de abuso de drogas, o paciente relatou ter utilizado drogas por um total de três anos, iniciando com haxixe, passando a cogumelos alucinógenos e Salvia divinorum, uma planta com conhecidos efeitos alucinógenos³².

O paciente relatou que fumava 10 cigarros por dia e que iniciou com Spice, fumando 1 g por dia, durante oito meses. Por causa dos efeitos decrescentes da droga, passou a fumar um total de 3 g por dia, divididos em três a quatro doses, com a primeira no início da manhã, utilizando uma espécie de cachimbo (bong). Por causa do consumo da substância, o paciente relatou que muitas vezes sentia-se apático e com dificuldades de pensar claramente. Algumas semanas antes da internação, em virtude da escassez na oferta da droga, o indivíduo desenvolveu sintomas que incluíram sudorese profunda, agitação interna, tremores, palpitações, insônia, cefaleia, diarreia, náuseas e vômitos. Além disso, subitamente se sentiu deprimido e desesperado. Essa situação se manteve por dois dias, desaparecendo, somente, quando voltou a fazer uso do Spice. A instalação desses sintomas tornou difícil a interrupção do uso da droga sem auxílio médico. No momento da admissão hospitalar, o paciente foi submetido a testes imunológicos rápidos em urina para detecção de canabinoides, benzodiazepínicos, anfetaminas, cocaína, opiáceos e metadona. Todos os testes apresentaram resultados negativos. Todos os sintomas descritos anteriormente foram verificados durante a internação hospitalar³².

Após a alta, ele foi aconselhado a seguir com reuniões do grupo de apoio. Quatro meses após a sua liberação, retornou ao hospital e relatou que se sentia bem e que não utilizava mais Spice. No entanto, havia consumido maconha por quatro vezes desde a alta hospitalar³².

Psicose e esquizofrenia

O aumento do uso mundial da cannabis e do Spice e os avanços em relação à compreensão sobre o sistema canabinoide cerebral renovaram e revigoraram o interesse na associação entre o uso de maconha e psicose³³. Além disso, nos últimos 50 anos, houve um aumento no número de relatos de casos ligando a utilização decannabis ao desenvolvimento de psicose, dando origem ao termo "psicose da maconha" ou "psicose dacannabis"^34-36.

A utilização de cannabis pode desencadear sintomas psicóticos e/ou transtorno psicótico. Os sintomas psicóticos incluem pensamento e fala desorganizados, delírios, alucinações e outras alterações na percepção. Um transtorno psicótico, como a esquizofrenia, é uma condição caracterizada por sintomas psicóticos persistentes e acompanhada por déficits funcionais na maior parte das esferas da vida. Os sintomas da esquizofrenia incluem não somente sintomas psicóticos positivos como os descritos anteriormente, mas também sintomas negativos, como falta de motivação, retraimento social e embotamento afetivo, entre outros, e déficits cognitivos, como prejuízo na memória, na atenção e na função executiva³³.

Um exemplo é o caso relatado por Compton et al.³⁶. Um paciente masculino, de 24 anos, internado pela primeira vez com queixas de insônia, irritabilidade e agressividade após sua baixa do exército. A triagem toxicológica em urina revelou a presença de canabinoides, fato confirmado pelo paciente, que vinha utilizando maconha durante os últimos 18 meses, sem abuso de outra substância. Quatro meses depois, ele procurou uma clínica com queixa de dor crônica, insônia e ansiedade, juntamente com uma recomendação médica para utilização de cannabis. Foi diagnosticado um transtorno de estresse pós-traumático. Relatou ter passado a usar não mais a maconha de "rua", e sim a medicinal, a fim de obter um produto mais potente, bem como para evitar atividades ilegais. Ele também aumentou a frequência de seu uso diário. Seis meses depois, o paciente foi internado com alucinações auditivas iniciadas recentemente (ouvia múltiplas vozes falando umas com as outras e incitando-o à violência) e delírios (acreditava que as pessoas estavam colocando escutas em suas janelas e que era Jesus Cristo). Após ser medicado e apresentar melhora do quadro clínico, o paciente relatou que acreditava que o uso da maconha o ajudou no tratamento de sua dor crônica, mas piorou seus sintomas psicóticos, de tal forma que ele queria ajuda para parar de fumar a droga³⁶.

O potencial psicótico agudo da maconha e de seus canabinoides tem sido demonstrado por estudos que documentam que os sintomas são dose-dependentes entre voluntários saudáveis que utilizaram maconha sob condições experimentais^37,38. Além disso, evidências atuais suportam que a cannabis é um "componente-causa" da psicose crônica, o que significa que a utilização de maconha por usuários jovens aumenta a probabilidade de desenvolvimento de esquizofrenia ou outras desordens psicóticas. Alguns estudos epidemiológicos também revelaram uma associação entre o uso de maconha e psicose aguda ou crônica^35-40. As evidências relacionando o uso de canabinoides e a ocorrência de eventos de psicose foram recentemente revisadas por Pierre⁴¹.

Crescentes evidências sugerem que a exposição precoce à cannabis (na adolescência) pode aumentar o risco de se desenvolver um transtorno psicótico como a esquizofrenia^40,42. A exposição à cannabis não é causa nem necessária nem suficiente para o desencadeamento da esquizofrenia. Mais provavelmente, a exposição à cannabisé um componente ou uma causa contribuinte que interage com outros fatores, tanto conhecidos, como a herança genética ou o ambiente onde os usuários estão inseridos, quanto desconhecidos, culminando na esquizofrenia^33,41,43.

Detecção

Auwärter et al., em 2009, realizaram o isolamento e a quantificação de canabinoides em amostras de Spice. Para o isolamento, os autores prepararam extratos etanólicos das amostras: Spice Silver, Spice Gold, Spice Diamond,Smoke, Sence, Skunk e Yucatan Fire. Testes imunológicos de triagem não revelaram evidências da presença de qualquer droga ilegal ou princípio ativo farmacêutico. Apenas α-, β- e μ-tocoferol, assim como outros fitoesteróis foram identificados. Além disso, três sinais abundantes foram detectados por CG-MS, permanecendo dois picos cromatográficos não identificados e um identificado como JWH-018⁸.

Wende e Schäper descreveram recentemente um método para determinação qualitativa e quantitativa de canabinoides sintéticos em misturas Spice. Os pesquisadores utilizaram LC-MS/MS para verificar a presença das famílias aroilindol (JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-210 e JWH-250) e hidroxiciclo-hexilfenol (CP-47,497). A quantificação dos compostos JWH-018, -073 e -250 foi viável, apresentando limites de quantificação de 2,5 ng/ml, 3 ng/ml e 6 ng/ml, respectivamente. O método otimizado para a quantificação foi o método de ionização em eletrospray positiva para compostos JWH (padrão interno difenilamina) e em eletrospray negativa para compostos CP (padrão interno triclorofenol). Os resultados obtidos foram satisfatórios para análises qualiquantitativas para ambos os grupos de compostos em misturas do tipo Spice⁴⁴.

Legislação

No Brasil, a RDC nº 21, de 17 de junho de 2010⁴, traz no Anexo I uma atualização das Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial, da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998. Ela traz a inclusão da substância JWH 018 ou 1-naftalenil-(1-pentil-1H-indol-3-il)-metanona na Lista "F2" (Lista das Substâncias Psicotrópicas de Uso Proscrito no Brasil). É a primeira proibição aos canabinoides sintéticos no Brasil⁴. No esporte, a Agência Mundial Antidoping (WADA) é o órgão que regulamenta as substâncias proibidas em âmbito esportivo. Em sua lista constam os canabinoides naturais (maconha), Δ⁹-THC sintético e todas as substâncias canabimiméticas, como o Spice, todos inclusos nas listas negativas da Confederação Brasileira de Futebol (CBF)⁴⁵, do Comitê Olímpico Brasileiro (COB)⁴⁶ e do Comitê Paraolímpico Brasileiro (CPB)⁴⁷.

Conclusão

O fenômeno das designer drugs traz à tona um problema de saúde pública cada vez mais preocupante: substâncias criadas na tentativa de utilização terapêutica, sendo introduzidas no mercado como substâncias entorpecentes que conseguem ser comercializadas sem estar submetidas a controles legais e sanitários.

Dessa forma, torna-se necessária a busca por informações mais detalhadas acerca do perfil químico das plantas e dos canabinoides sintéticos utilizados, dos seus efeitos em seres humanos, inclusive sobre o desempenho em atividades como a condução de veículos, por exemplo, assim como sobre sua toxicidade e da possível tolerância e dependência. De posse desses dados, será possível obter uma maneira de controlá-las com a eficiência, a urgência e o rigor que o problema exige, com a criação de instrumentos legais adequados e atualizados.

Não está claro se a utilização de canabinoides sintéticos e de Spice é um fenômeno passageiro ou se sofrerá modificações conforme a necessidade dos produtores e usuários. O que se pode concluir, no entanto, é que o fenômeno das designer drugs, especialmente dos canabinoides sintéticos, continuará representando um desafio para as autoridades de saúde pública no mundo globalizado, especialmente com respeito à modernização da legislação de controle dessas substâncias, à disponibilidade de testes laboratoriais para sua identificação e ao conhecimento dos efeitos decorrentes do seu uso crônico.

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 Endereço para correspondência: Rafael Linden
Rodovia ERS 239, n. 2755
93352-000 - Novo Hamburgo, RS, Brasil
E-mail: rafael.linden@feevale.br

Recebido: 11/1/2012
Aceito: 23/4/2012

Inorganic UV filters

Eloísa Berbel Manaia^I; Renata Cristina Kiatkoski Kaminski^II; Marcos Antonio Corrêa^I; Leila Aparecida Chiavacci^I

^IDepartment of Drugs and Medicaments, Faculty of Pharmaceutical Sciences, São Paulo State University, UNESP
^IIDepartment of Physical-Chemistry, Institute of Chemistry, São Paulo State University, UNESP

Correspondence

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ABSTRACT

Nowadays, concern over skin cancer has been growing more and more, especially in tropical countries where the incidence of UVA/B radiation is higher. The correct use of sunscreen is the most efficient way to prevent the development of this disease. The ingredients of sunscreen can be organic and/or inorganic sun filters. Inorganic filters present some advantages over organic filters, such as photostability, non-irritability and broad spectrum protection. Nevertheless, inorganic filters have a whitening effect in sunscreen formulations owing to the high refractive index, decreasing their esthetic appeal. Many techniques have been developed to overcome this problem and among them, the use of nanotechnology stands out. The estimated amount of nanomaterial in use must increase from 2000 tons in 2004 to a projected 58000 tons in 2020. In this context, this article aims to analyze critically both the different features of the production of inorganic filters (synthesis routes proposed in recent years) and the permeability, the safety and other characteristics of the new generation of inorganic filters.

Uniterms: Skin cancer. Sunscreen. Inorganic UV filter.

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RESUMO

A preocupação com o câncer de pele hoje em dia vem crescendo cada vez mais principalmente em países tropicais, onde a incidência da radiação UVA/B é maior. O uso correto de protetores solares é a forma mais eficaz de prevenir o aparecimento desta doença. Os ativos utilizados em protetores solares podem ser filtros orgânicos e inorgânicos. Filtros inorgânicos apresentam muitas vantagens em relação aos orgânicos, tais como fotoestabilidade, ausência de irritabilidade e amplo espectro de proteção. Entretanto, em razão de apresentarem alto índice de refração, os ativos inorgânicos conferem aos protetores solares aparência esbranquiçada, diminuindo sua atratividade estética. Muitas alternativas têm sido desenvolvidas no sentido de resolver este problema e dentre elas pode-se destacar o uso da nanotecnologia. Estima-se que o uso de nanomateriais deve crescer das atuais 2000 para 58000 toneladas até 2020. Neste sentido, este trabalho tem como objetivo fazer a análise crítica abordando diferentes aspectos envolvidos tanto na obtenção de protetores solares inorgânicos (rotas de sínteses propostas nos últimos anos) quanto na permeabilidade, na segurança e em outros aspectos relacionados à nova geração de filtros solares inorgânicos.

Unitermos: Câncer de pele. Protetores solares. Filtros inorgânicos.

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INTRODUCTION

Concern about skin cancer preoccupation has been growing more and more, particularly in tropical countries where the ultraviolet (UV)A/B radiation is stronger. According to the Brazilian Instituto Nacional do Câncer(INCA), for the year 2012 the estimate is 134170 new cases of nonmelanoma skin cancer and 6230 new cases of melanoma (Brasil, 2013a,b). Sunscreen, correctly used, is the most effective means of preventing this disease from developing and studies in this area focus on the safety, effectiveness and improvement of these products (Lahmann, Russell, Green, 2011; Paula et al., 2012).

The active components of sunscreen can be organic and inorganic UV filters, which are able to transform, disperse or absorb the ultraviolet radiation. Typically, the organic UV filters are called chemical filters, as their mode of action is related to chemical changes in their molecules that prevent UV radiation reaching the skin. The inorganic UV filters are called physical, because their mode of skin protection against solar radiation is associated with physical phenomena, such as scattering and reflection of UV radiation (Antoniou et al., 2008; Jin et al., 2008; Seite et al., 2000; Van der Pols et al., 2006; Wang, Balagula, Osterwalder, 2010). However, the correct denomination of UV filters is inorganic and organic, because both of them are chemical products differing in their molecular composition and physical and chemical terms refer to the action mode of the UV filters (Morabito et al.,2011).

The most frequently used inorganic UV filters are titanium dioxide (TiO₂) and zinc oxide (ZnO). These oxides have been prepared in nanometric particles, which show the least reflection of visible radiation, thus producing less effect of white coloration when applied to the skin, and also have special properties from the viewpoint of photoprotective efficacy. The use of nanomaterials has increased exponentially in recent years, rising from 2,000 tons produced in 2004 to 58,000 tons in 2011-2020 (Mileyeva-Biebesheimer, Zaky, Gruden, 2010).

Given the increasing interest in developing sunscreen formulations, the aim of this paper is to make a review of the different forms of sun protection available, emphasizing the differences between inorganic and organic UV filters.

SKIN CANCER AND SUN RADIATION

Skin cancer is the most common in Brazil, representing 25% of malignant tumors recorded in all regions of the country. The melanoma skin cancer is the most serious because it can initiate metastasis. However, if it is diagnosed at an early stage, there is a great chance of achieving a cure. Non-melanoma skin cancer is more common than melanoma and can originate in various cells lines, such as basal cell or squamous cell. In Brazil, melanoma skin cancer was responsible for 1507 deaths in 2010 and non-melanoma skin cancer for 1521 deaths in 2010 (Brasil, 2013a,b). In the USA in 2006, more than two million people received treatment for non-melanoma skin cancer (American, 2010).

Exposure to sun ultraviolet radiation (UV) is the main etiological cause of skin cancer (Klug et al., 2010). Two components of solar UV are UVA and UVB, both of which pass through the ozone layer (Wang, Balagula, Osterwalder, 2010) and induce skin cancer (Duale et al., 2010). UVA radiation is responsible for skin pigmentation and it is subdivided into UVA I (wavelength range 320-340nm) and UVA II (wavelength range 340-400 nm). UVB radiation can also induce the pigmentation but it has higher energy due to its shorter wavelength, between 290-320 nm and is the mainly responsible for skin sunburns (Flor, Davolos, Correa, 2007). The molecular mechanisms by which UV radiation triggers skin cancer involve direct or indirect DNA damages, by forming pyrimidine dimers, photoproducts or reactive oxygen species (ROS) or by promoting the cell cycle arrest, immune depression, cellular apoptosis or transcriptional changes (Klug et al., 2010). Furthermore, UVA radiation penetrates deeper into the skin, reaching the dermis and leading to the onset of many age-related skin alterations. UVB radiation is the mainly responsible for immediate damage to the skin, which leads to erythema and sunburns (Jain, Jain, 2010), besides the possibility of attacking directly the cell DNA, with subsequent potential to induce changes that characterize skin cancer.

There are some environmental factors that influence the intensity of the UV radiation reached the Earth's surface such as ozone levels, cloud cover and height, environmental pollutants, altitude, latitude and the seasons of the year (Palm, O'Donoghue, 2007; Balogh et al., 2011). The ozone layer, capable of photoabsorption, situated approximately 40 km above the surface of the earth, holds back approximately 100% of the UVC radiation (200-290 nm) and 90% of the UVB, while all the UVA radiation reaches the Earth's (Wang, Balagula, Osterwalder, 2010). It is important to note that UV radiation not absorbed by the ozone layer may be penetrated by water in the rate of 80% and the UVB radiation may be reflected up the UV radiation to the skin by sand, snow and concrete at a rate of 90% (Palm, O'Donoghue, 2007; Wang, Balagula, Osterwalder, 2010). The altitude can influence the UV intensity presenting an increase of 4% of UV radiation that reaches the surface for every 300 m of elevation (Rigel, Rigel, Rigel, 1999). Each degree of decrease in latitude can raise 3% in the transmission of UVB rays. Farther weather factors, for example, fog, clouds and pollution can ardently reduce UV transmission by 10 to 90% (Kromann, 1986).

The ozone layer has been declined annually, mainly in the Southern hemisphere, due to the emission of chlorofluorocarbons. This decrease reflects directly in the amount of UV radiation reached in the Earth (Balogh et al., 2011). Studies have been estimated the relation of ozone level depletion and the consequences in the skin health: each 1% of decrease in the ozone level increases 1% to 2% the amount of UVB radiation in the planet surface. The association of this data with the incidence of skin cancer due to increased UVB radiation showed that each 1% of decrease in ozone level provoke an quantitative increase of skin cancer risk at about 1.6% for squamous cell carcinoma and 1% for basal cell carcinoma (Clarke, 2006).

Even though UVC radiation has some desirable properties, such as germicidal activity, reports show that UVC radiation can be harmful to the skin, as it exhibits potential mutagenic and carcinogenic activity (Jain, Jain, 2010). Some studies on the ozone layer have stimulated rising concern among the scientific community, mainly grounded on its increasing destruction, but also because there are only a few studies that report the quantity of UVC radiation that currently crosses the ozone layer and while the sunscreens on the market are not active at the wavelength of UVC rays.

Various measures can be taken to prevent skin cancer, some of which include avoiding exposure to solar radiation at times of highest incidence of UV radiation, mainly between 10 am and 3 pm, using accessories such as hats, sunglasses with UV protection and umbrellas, but the correct use of sunscreens with an appropriate sun protection factor (SPF) is still the most efficient way of preventing skin cancer (Klug et al., 2010; United, 2011). An Australian study has shown that the regular use of sunscreens can help in the prevention of squamous cell carcinoma (a type of skin cancer) of head, neck and forearm (Van der Pols et al., 2006). Given the importance of photoprotection and skin disease prevention, the effectiveness of sunscreens products has been the object of more and more studies. Apart from this, the need for frequent application of the right amount of sunblock makes it desirable that, in addition to efficiently stopping the UV radiation, it should have other properties that are crucial to the acceptability of the product. These include easy spreading, prolonged retention on the skin, transparency, low cost and attractive appearance, all of which are needed for the product be completely accepted. Combining these characteristics in one product is not always possible, so that, despite the great number of sunscreens on the market, the development of new formulations remains a research area that attract many scientists and companies.

ORGANIC X INORGANIC UV FILTERS

Sunscreen is not only an important weapon against skin cancer, but is also designed to alleviate other skin processes induced by solar radiation, such as aging, wrinkle formation, undesired pigmentation and collagen loss (Duale et al., 2010; Seite et al., 2000). There are two groups of active molecules that can act as UV filters: organic and inorganic. The inorganic UV filters such as zinc oxide, titanium dioxide, iron oxide, kaolin, ichthammol, red veterinary petrolatum, talc, calaminein (Lowe, 2006), phosphate and carbonates based nanomaterials and pure and doped hydroxyapatite (Araujo, Souza, 2008) scatter, reflect and/or absorb the sun's radiation that reaches the skin. Currently, in the United States and in Brazil there are only two inorganic filters, titanium dioxide and zinc oxide, approved by the FDA (Wang, Balagula, Osterwalder, 2010) and by ANVISA (Brasil, 2006), respectively, and by this reason they are the UV filters in commercial use (González, Fernández-lorente, Gilaberte-Calzada, 2008), which we will empathize the discussion in this paper. The organic UV filters are usually aromatic compounds with a carbonyl group. On receiving the energy of UV photons, the organic UV filters can act in three ways: (i) undergo conformational molecular changes, (ii) emit radiation at higher wavelength or (iii) release incident energy as heat (Antoniou et al., 2008; Kiss et al., 2008). The action mode of the organic protector molecules is reversible, so that the same molecule can function repeatedly. Examples of organic sunscreens are salicylates, cinnamates, benzophenones, anthranilates, dibenzoylmethanes and p-aminobenzoates (Antoniou et al., 2008; Jain, Jain, 2010). Figure 1 illustrates the different modes of action of the organic and inorganic UV filters.

Both inorganic and organic UV filters are able to protect skin from UVA and UVB. Nevertheless, not all the organic UV filters absorb both UV bands and many absorb only UVB radiation. The inorganic UV filters offer some highly relevant advantages over the organic ones: they give broader spectrum protection (covering UVA and UVB), are photostable while some organic UV filters (for example, avobenzone) are not photostable and provoke lower allergenicity and sensitization (Wang, Balagula, Osterwalder, 2010). This last factor justifies their wide use in sunscreens for children (Serpone, Dondi, Albini, 2007), which tends to cause less skin irritation than the organic UV filters (Choi et al., 2011). Furthermore, on absorbing the UV photons, organic UV filters can release free radicals and consequently cause damage to collagen, elastin or skin cell DNA. Thus, the frequent use of organic UV filters could be questioned on safety grounds, since their utilization right causes non negligible adverse reactions (Jain, Jain, 2010).

Although the literature suggests that the use of sunscreen could reduce vitamin D production to an insufficient level, as this important vitamin needs UV irradiation of the skin to transform a precursor into pro-vitamin D₃, recent studies show that this does not happen. These studies not only point out that sunscreens do not block all UV radiation, but also suggest that it is not true that all of the skin exposed to sunlight is protected by the sunscreen. The most relevant factor to consider is the fact that people do not use the correct amount for one application. Actually, the SPF for sunscreen formulations, determined by the technical regulations, established in vivo application, specify the use of 2 mg of product per cm² of skin, but it is observed that people do not apply this amount of sunscreen. Other factors, such as the level of sweating and breathing, for example, should also be considered (Norval, Wulf, 2009).

According to the Brazilian regulatory agency, Agência Nacional de Vigilência Sanitária (ANVISA), the SPF is defined by the ratio between the minimal erythematous dose (MED) on the skin protected by sunscreen and the MED on the same skin unprotected. MED is defined as the minimal dose of UV radiation required to raise the first perceptible erythematous reaction with clearly defined edges on the skin. For sunscreen registration, two in vivoprocedures or actualizations are accepted by ANVISA: (i) COLIPA/JCIA/CTFA-SA international sun protection factor (SPF) test method (2006) and (ii) FDA (Food and Drug Administration) sunscreen drug products for over-the-counter human use, final monograph 21 CFR part 352 (1999). In Brazil, the SPF is defined in four categories: low protection (SPF between 6 and 14.9), moderate protection (SPF between 15 and 29.9), high protection (SPF between 30 and 50) and very high protection (SPF between 50 and 100) (Brasil, 2012).

Besides SPF, there is the UVA protection factor (PF-UVA), which relates the minimum pigmentary dosage (MPD) of the skin protected by sunscreen to the MPD of unprotected skin. MPD is defined as the minimal dose of UVA radiation required to cause persistent pigment darkening of the skin with clearly defined edges after 2-4 h of UVA radiation exposure. It is necessary for the UVA protection factor (PF) to be at least 1/3 of UVB PF, at the critical wavelength of 370 nm, so that the product label can display in writing "UVA protector". The procedures or actualizations required by ANVISA to test PF-UVA can be the in vivo method developed by the European Commission, Standardization mandate assigned to CEN concerning methods for testing efficacy of sunscreen products, annex 2 (2006) or the in vitro method developed by COLIPA, In vitro method for the determination of the UVA protection factor and "critical wavelength" values of sunscreen products, in 2009 (Brasil, 2012).

INORGANIC UV FILTERS: TIO₂ AND ZNO

Titanium dioxide is an inorganic UV filter which acts by scattering, reflecting and/or absorbing the UV radiation, protecting skin cell DNA from being damaged by this radiation. TiO₂ is declared safe in concentrations up to 25% of the formulation by weight, both by ANVISA and the United States Pharmacopeia (USP) (Sadrieh et al., 2010).

Besides been used as UV filter, TiO₂ has also been applied in self-cleaning coatings for windows (Sayes et al., 2006), orthopedic prostheses, plastic products (Kiss et al., 2008) and on the nanoscale has been used in many products, such as paints, textiles, electronic devices and pharmaceutical products. It also shows photocatalytic activity and on account of this property, it has been used to treat pollutants and waste water and has been investigated as a tumor cells destructive agent (Jacobs, Poel, Osseweijer, 2010). As a result of the catalytic activity stimulated by UV radiation, superoxide and hydroxyl radicals are formed on the particle surface, surrounded by water. DNA controls the cell cycle organization and reactive oxygen species (ROS) are able to cause damage to DNA in tumor cells, interfering with their normal operation and potentially causing cell death (Kiss et al., 2008). Nevertheless, the small amount of ROS generated by UV irradiation, as well as their shorter half-lives, are inadequate to cause tumor tissue death continuously. In addition, the UV radiation would not reach a cancer located in deeper regions. Hence other energy sources have been sought, and the use of ultrasound waves on TiO₂ has been shown effective in combating tumor cell proliferation (Harada et al., 2011). Although TiO₂ used jointly with UV radiation or ultrasound are regarded as promising therapies, they have some clinical inconveniences, e.g. low selectivity. In this direction, many attempts to improve these systems have been made, for example combining TiO₂ with antibodies (Xu et al., 2007) or encapsulating TiO₂ in liposomes (Chihara et al., 2007), in order to produce cell death in cancer tissue alone.

Zinc oxide also displays photocatalytic activity. There are studies that assess both TiO₂ and ZnO for their ability to act as a bactericidal agent. They have been shown to be effective against Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Streptococcus aureus. One way to cause bacterial death is by depletion of the bilipid layer of some bacteria via reactive oxygen species formed by these oxide nanoparticles (Mileyeva-Biebesheimer, Zaky, Gruden, 2010).

TiO₂ has three crystalline forms, named anatase, rutile and brookite (Sadrieh et al., 2010), but only anatase and rutile are useful for sunscreen formulations (Serpone, Dondi, Albini, 2007). Anatase is the most photoactive polymorphic form of TiO₂, having a higher photocatalytic activity than rutile. The structure of the nanoparticles, specially their surface, plays a prominent role in their chemical reactivity and other properties. Many studies have compared anatase and rutile for their cytotoxicity and capacity to form reactive species, in terms of their photocatalytic properties. According to one of this studies, anatase adsorbs dissociated water molecules while rutile adsorbs non-dissociated ones, making anatase more able to react with OH· reactive species when it is under UV radiation. The results revealed that the less active catalytic material, rutile, showed 100 times less cytotoxicity than anatase nanoparticles of a similar size, which exhibited high photoactivity. Therefore, it has been suggested that the oxidative damage induced by UV radiation in photocatalysis is strongly affected by the polymorphic form of titanium nanoparticles and the reactive species formed by nanocrystals are effective in breaking cell functionality (Sayes et al., 2006).

The UV protection spectral range provided by TiO₂ is broad, extending from UVA II to UVB region (Serpone, Dondi, Albini, 2007), while the ZnO protection range peaks in the UVA spectrum (Popov et al., 2008). Thus, ZnO is used as a complement to UVB attenuators, thereby, affording preparations that provide broad spectrum protection all day long. However, TiO₂ can be used alone because it offers protection across the spectrum. Figure 2 shows the absorption spectra of TiO₂ and ZnO.

It should be recalled that the ozone layer is being destroyed by substances such as chlorofluorocarbons (CFCs), resulting in increased UV irradiation on the surface of the planet (Wang, Balagula, Osterwalder, 2010). Thus, the UVC radiation, of shorter wavelength (200-290 nm) and therefore more energy, must be taken into account in the products offering sun protection in the near future. For this propose, inorganic UV filters are very promising, because they can certainly scatter or reflect this kind of radiation. Up to now, there has been limited availability in the market of organic molecules that absorb well in this UV spectral range.

One of the known unfavorable characteristics of these oxides in sunscreen formulations is their capacity to make a white film. This is due to two special properties of these materials: the first is the large size of the particles (above 200 nm), allowing reflection not only of UV radiation but also of visible light (wavelength between 400 - 700 nm), and the second property, which is immutable, is their high refraction index (2.6 for TiO₂ and 1.9 for ZnO). Therefore, many manufacturers are producing micronized or sub-micronized inorganic UV filters (nanosized particles), because reducing the particle size improves the appearance of commercial sunscreens and enhances radiation absorption, enabling their utilization in cosmetic formulations such as lotions and emulsions for sunscreens (Kiss et al., 2008; Sadrieh et al., 2010; Serpone, Dondi, Albini, 2007; Wang, Balagula, Osterwalder, 2010). Particle sizes between 15 and 50 nm can display a less opaque appearance, due to their poor capacity to reflect UV-Vis radiation (Allen et al., 2002).

The size and surface area of TiO₂ particles have considerable effect on their solar radiation attenuation power, following the Mie law (Sadrieh et al., 2010). Mie Law was elucidated for spherical particle light scatter (Jonssonaet al., 2004) and gives the scattered intensity as a function of arbitrary polarization scattering angle. The equations describing this scattering are very complex, involving a combination of Legendre polynomials and Ricatti-Bessel and Hankel functions, but software can be employed to facilitate these calculations (Sorensen, Fischbach, 2000). The Mie theory has been used to determine the TiO₂ particle size that protects best at specific wavelengths using calculations: particles between 20 and 100 nm attenuate radiation best at wavelength 290 nm (UVB), particles between 80 and 160 nm attenuate the wavelength 350 nm (UVA) and particles between 120 and 180 nm attenuate at wavelength 400 nm (UVA) (Popov et al., 2008). Mie Law gives a general solution for diffusion radiation, while Rayleigh scattering relates the particle radius to the scattering intensity at a given wavelength, for very small particles. According to Rayleigh scattering, the radiation scattering intensity is inversely proportional to the fourth power of the wavelength. Therefore, at a wavelength below 400 nm, the UV dispersion is better when the particles are finer (Allen et al., 2002).

The great concern of researches regarding the size of TiO₂ nanoparticles relates not only the effectiveness of photoprotection, but also to the fact that it could harm human health. Owing to their small size, TiO₂nanoparticles have several ways to enter the human body: inhalation (respiratory tract), ingestion (gastrointestinal tract), dermal penetration (skin) and others (Jin et al., 2008). In vitro tests on pig skin, which is widely used for its similarities to human skin, showed that topically applied nanosized titanium dioxide and zinc oxide formulations were not capable of permeating the intact normal skin (Gamer, Leibold, Van Ravenzwaay, 2006). At present there is no evidence that topical applications of TiO₂ are liable to cause pathogenic changes in the skin. It is believed that the skin can perform its protective function by means of the keratinocytes located in the epidermis stratum corneum, which prevent the penetration of TiO₂ to deeper layers of the skin. Another experiment performed with intact human skin showed that the TiO₂ nanoparticles did not penetrate the stratum corneum. Nevertheless, when TiO₂ is in contact with damaged stratum corneum, nanoparticles can be internalized by some skin cells; in this study, internalization in fibroblast and melanocyte was identified, which can affect the epidermal differentiation mechanism and/or be cytotoxic (Kiss et al., 2008). Therefore, it is concluded that until now the studies carried out on topical application of TiO₂ and ZnO have shown that these materials can be safely used because they do not have the capacity to permeate the skin in significant quantities.

Titanium dioxide may be incorporated into several types of cosmetic sunscreen formulations, such as emulsions, lotions, sprays and gels (Jain, Jain, 2010). Among such marketed preparations, the emulsions are unquestionably the main vehicle for the incorporation of inorganic UV filters like TiO_2. Usually, the creams containing TiO₂ are emulsions with an aqueous phase, an oil phase and a surfactant which are mixed uniformly to form a stable cream. However, there is a great tendency for TiO₂ particles, particularly nanoparticles, to be nonuniformly distributed and to form clumps (Oh et al., 2010), hindering the smooth spreading of the formulation on the skin and thus preventing the formation of an even film over the exposed area and thereby reducing the sunscreen efficiency and the esthetic attractiveness of the product. The energy available in the process of homogenizing the emulsion is not sufficient to disrupt the clumps formed. This tendency of the TiO₂ nanoparticles to aggregate is due to van der Waals forces, electrostatic forces, hydrogen bonds and interactions with water molecules adsorbed on the nanoparticle surface (Schlossman, Shao, 2005). Petryshyn and co-workers have shown that the properties of suspended TiO₂ can be controlled by pH and by the type of surfactant. In this study, the nonionic surfactant had no influence on the surface charge density or the aggregation capacity of the particles, but the same behavior was not observed when ionic surfactants were employed, since these materials altered the pH of the formulation and thus the nanoparticle surface charge (Petryshyn, Yaremko, Soltys, 2010), resulting in changes to the aggregation process. The cosmetic base of synthetic or natural polymer gel has a transparent look, however, on adding these inorganic UV filters, even as microparticles, leads to formation of a turbid gel, due to the white color of TiO₂ and ZnO, since they are insoluble oxides and may form large aggregates (Flor, Davolos, Correa, 2007).

Most of the sunscreens on the market have inorganic and organic UV filters in their formulations. Since most sunscreens offer intense protection in a specific region of the UV spectrum, it is necessary to combine small amounts of differing UV filters to provide a desired SPF. However, when looking for a sunscreen with a lower allergenic potential, the best UV filters are the inorganic ones which, however, are more difficult to incorporate and demand more technical care to maintain stability. Researchers in this field are continually searching for further improvements in sunscreen formulations such as new active molecules and/or possible new combinations, and also developing new innovative cosmetic systems (Jain, Jain, 2010). For TiO₂, silica, alumina or polymer coatings have been used to increase the stability in lotions and creams. However, this is a questionable practice, because it could reduce the photoactivity and the coating durability is unknown (Jacobs, Poel, Osseweijer, 2010). On way of enhancing their function is to employ these materials in nanoparticulate size. U.S. patent 20087326399 defines TiO₂ nanoparticles with a controlled size that may be used as a suspension or powder. These nanoparticles are obtained by reacting an inorganic titanium-based compound with water or ice to form an aqueous titanium compound that reacts with a dispersant (Headwaters, 2008). Our group has shown the possibility of preparing TiO₂ nanoparticles with a surface modified by p-toluene sulphonic acid (PTSH), via the sol-gel process. The nanoparticles exhibit transparency at temperatures varying from 25 to 60 ^oC thus being very attractive to the cosmetic market (Kaminski et al., 2010). Cell viability tests have been done with the TiO₂nanoparticles capped by PTSH, revealing low cytotoxicity to keratinocytes and human fibroblasts. Furthermore, it was possible to incorporate these nanoparticles into liquid-crystal systems without affecting the ordered structure of these formulations (Manaia et al., 2012).

ACKNOWLEDGMENT

We thank FAPESP and CNPq for the finnancial support.

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 Correspondence:
L.A. Chiavacci
Departamento de Fármacos e Medicamentos
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho"
Rod. Araraquara, km 1. Bairro Jaú
14800-900 - Araraquara - SP, Brasil
E-mail: leila@fcfar.unesp.br