Falsificação de medicamentos no Brasil

Falsificación de medicamentos en Brasil

Joseane Ames^{I, II}; Daniele Zago Souza^III

^IFaculdade de Farmácia. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil
^IIPrograma de Pós-Graduação em Química. Instituto de Química. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
^IIISetor Técnico-Científico. Superintendência no Estado do Rio Grande do Sul. Departamento de Polícia Federal. Porto Alegre, RS, Brasil

Correspondência | Correspondence

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RESUMO

OBJETIVO: Identificar os principais medicamentos falsificados apreendidos pela Polícia Federal brasileira e os estados em que houve a apreensão.
MÉTODOS: Estudo retrospectivo descritivo dos laudos periciais elaborados por Peritos Criminais da Polícia Federal sobre medicamentos contrafeitos entre janeiro de 2007 e setembro de 2010.
RESULTADOS: Os medicamentos com maior número de apreensões foram inibidores seletivos da fosfodiesterase 5, utilizados para tratar a disfunção erétil masculina (Cialis® e Viagra®, em média 66%), seguidos por esteróides anabolizantes (Durateston® e Hemogenin®, 8,9% e 5,7%, respectivamente). A maior parte dos medicamentos falsos foi apreendida nos estados do Paraná, São Paulo e Santa Catarina, com incremento superior a 200% no número de medicamentos inautênticos encaminhados à perícia no período. Houve aumento nas apreensões de medicamentos contrabandeados arrecadados em conjunto com os falsos; 67% das apreensões incluíram no mínimo um medicamento contrabandeado.
CONCLUSÕES: A falsificação de medicamentos é um grave problema de saúde pública. A identificação das classes de medicamentos falsos no País e os principais estados brasileiros com essa problemática podem facilitar ações futuras de prevenção e repressão pelos órgãos brasileiros responsáveis.

Descritores: Medicamentos Falsificados. Apreensão de Produtos. Vigilância de Produtos Comercializados. Inibidores da Fosfodiesterase 5. Anabolizantes.

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ABSTRACT

OBJECTIVE: To identify the main counterfeit drugs seized by the Brazilian Federal Police and the states where seizures have been made.
METHODS: A retrospective descriptive study on expert reports produced by criminal investigators of the Federal Police between January 2007 and September 2010, in relation to counterfeit drugs, was carried out.
RESULTS: The drugs with greatest numbers of seizures were selective phosphodiesterase-5 inhibitors that are used for treating male erectile dysfunction (Cialis® and Viagra®, mean = 66% ), followed by anabolic steroids (Durateston® and Hemogenin®: 8.9% and 5.7%, respectively). The greatest proportions of the counterfeit drugs were seized in the states of Paraná, Santa Catarina (both Southeastern Brazil) and São Paulo (Southeastern), and the number of non-authentic drugs sent for investigation increased by more than 200% over the study period. There were increases in seizures of smuggled drugs found together with counterfeit drugs: 67% of the seizures included at least one smuggled drug.
CONCLUSIONS: Counterfeiting of drugs is a severe public health problem. Identification of the classes of counterfeit drugs present in Brazil and the main Brazilian states with this problem may facilitate future preventive and suppressive actions by the Brazilian bodies responsible for such actions.

Descriptors: Counterfeit Drugs. Products Seizure. Product Surveillance, Postmarketing. Phosphodiesterase 5 Inhibitors. Anabolic Agents.

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RESUMEN

OBJETIVO: Identificar los principales medicamentos falsificados incautados por la Policía Federal Brasileña y los estados donde hubo incautación.
MÉTODOS: Estudio retrospectivo descriptivo de los laudos periciales elaborados por Peritos Criminales de la Policía Federal brasileña sobre medicamentos falsos entre enero de 2007 y septiembre de 2010.
RESULTADOS: Los medicamentos con mayor número de incautaciones fueron los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 5, utilizados para tratar la disfunción eréctil masculina (Ciallis® y Viagra®, en medio 66%), seguidos por esteroides anabolizantes (Durateston® y Hemogenin®, 8,9% y 5,7%, respectivamente). La mayor parte de los medicamentos falsos fue incautada en los estados Paraná, Sao Paulo y Santa Catarina, con incremento superior a 200% en el número de medicamentos inauténticos encaminados a la pericia en el período. Hubo aumento en las incautaciones de medicamentos contrabandeados arrecadados en conjunto con los falsos, 67% de las incautaciones incluyeron al menos un medicamento contrabandeado.
CONCLUSIONES: La falsificación de medicamentos es un grave problema de salud pública. La identificación de las clases de medicamentos falsos en Brasil y los principales estados brasileños con esta problemática pueden facilitar acciones futuras de prevención y represión por los órganos brasileños responsables.

DESCRIPTORES: Medicamentos Falsificados. Aprehensión de Productos. Vigilancia de Productos Comercializados. Inhibidores de Fosfodiesterasa 5. Agentes Anabolizantes.

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INTRODUÇÃO

O medicamento contrafeito é aquele deliberada e fraudulentamente alterado em sua identidade e/ou origem, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS). A contrafacção abrange produtos de referência, similares ou genéricos e pode incluir produtos com composição similar aos autênticos, sem componentes ativos, com componentes ativos insuficientes ou outros fármacos no lugar dos ativos usuais. Essa prática afeta países em desenvolvimento e desenvolvidos e pode provocar a perda de confiança nos medicamentos, nos sistemas de saúde, nos profissionais de saúde e nas indústrias farmacêuticas.ª

A contrafacção é maior em regiões nas quais a regulamentação e a aplicação de sistemas para a fiscalização de medicamentos são menos rígidas.^b,^c

O comércio de falsificações é lucrativo e por isso muito atrativo para as redes criminosas. Segundo relatório divulgado pelo Centro de Medicamentos no Interesse Público, nos Estados Unidos, a venda de medicamentos falsos alcançaria US$ 75 bilhões em 2010, aumento de 92% em relação a 2005.^b De acordo com a OMS, entre os fatores importantes que contribuem para a prática estão falta de legislação adequada, déficit na fiscalização, sansões penais fracas, situações de maior demanda do que oferta e altos preços.ª

Significativo aumento nas ocorrências das apreensões de medicamentos falsificados foi observado no Brasil na última década. Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), medicamentos para tratar a impotência sexual são os principais falsificados apreendidos.^d No entanto, poucos dados sobre o tema são divulgados pela agência.

A falsificação de produtos destinados a fins terapêuticos ou medicinais, a importação irregular e a venda em local não autorizado são, além de infrações sanitárias, crimes contra a saúde pública, citados na Lei nº 9.677/98,^e sujeitos à multa e pena de reclusão de dez a 15 anos^3,e cumprida inicialmente em regime fechado.^f

A Portaria nº 2.814 do Ministério da Saúde, de 29 de maio de 1998, determina que a qualidade dos medicamentos seja assegurada e que seja punida a empresa que comercializar medicamentos falsificados, adulterados ou fraudados.^g

A Polícia Federal (PF) possui informações importantes sobre as apreensões de medicamentos contrafeitos no País que podem ser compiladas e organizadas para descrever o problema dos medicamentos falsos no Brasil. Trata-se do Sistema Criminalística, um banco de dados nacional com laudos periciais digitalizados. Sua análise pode ampliar a visão sobre a falsificação de medicamentos no País, por meio de dados sobre as apreensões efetuadas pela PF, possibilitando o planejamento de ações de repressão e prevenção pela polícia e vigilância sanitária.

Considerando o problema da contrafacção de medicamentos, a falta de informações oficiais e a dificuldade para controlar o comércio, este trabalho teve como objetivo identificar os medicamentos-alvo da falsificação no Brasil e os estados em que houve a apreensão.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo a partir de informações de laudos periciais da PF. Foram acessados os laudos de medicamentos inautênticos do Sistema Criminalística da PF, datados de janeiro de 2007 a setembro de 2010, produzidos pelas unidades periciais das Unidades Federativas brasileiras.

Os laudos foram acessados individualmente pela intranet da PF. Foram coletadas as seguintes informações: estado que efetuou a apreensão; nome comercial do medicamento; princípio ativo e dose indicados na embalagem; o princípio ativo e a dose encontrados nos exames laboratoriais; e presença de outros medicamentos irregulares na mesma apreensão.

Foram incluídos os dados de laudos nos quais os peritos declararam a falsidade dos medicamentos com base nos exames visuais, laboratoriais e consultas a bases de dados da Anvisa.

As informações foram agrupadas em planilhas eletrônicas e organizadas de acordo com sua classe farmacológica, tipo de princípio ativo e estado da apreensão.

RESULTADOS

As apreensões de medicamentos inautênticos geraram 42 solicitações periciais em 2007, 84 em 2008, 132 em 2009 e 113 até setembro de 2010, totalizando 371 laudos e 610 medicamentos declarados falsos após análises laboratoriais e visuais feitas por peritos criminais federais (Tabela 1). O número de medicamentos falsificados encaminhados à perícia aumentou mais de 200,0% entre janeiro de 2007 e dezembro de 2009; até setembro de 2010, esse aumento foi superior a 100,0%. Do total de laudos, 80,0% incluíram os medicamentos Cialis^® e/ou Viagra^® falsificados.

As unidades periciais do Acre, Espírito Santo, Pará, Paraíba, Piauí, Roraima, Sergipe e Tocantins não produziram laudos de medicamentos falsificados. Nos demais estados, ocorreram apreensões; Paraná, São Paulo e Santa Catarina produziram o maior número de laudos de medicamentos inautênticos. A unidade do Paraná foi a que mais realizou exames em medicamentos falsos: 31% do total de laudos de medicamentos contrafeitos elaborados pela PF em 2007, aproximadamente 49,0% em 2008, 59,0% em 2009 e 62,0% em 2010.

O Paraná apreendeu 50,0% dos medicamentos falsificados, São Paulo, 16,6%, e Santa Catarina, 6,2% (Tabela 1), i.e., as regiões Sul e Sudeste apresentaram o maior número de especialidades farmacêuticas inautênticas apreendidas pela PF. A região Sul representou 35,6% das apreensões totais em 2007, aumentando para 63,0% em 2008 e 2009 e chegando a 70,3% em 2010.

Dentre os medicamentos falsificados, 69% pertenciam à categoria dos inibidores seletivos da fosfodiesterase 5 (PDE-5), mais conhecidos como medicamentos que auxiliam no tratamento da disfunção erétil masculina (Viagra^® e Cialis^®), seguidos pelos esteróides anabolizantes (Durateston^®, Hemogenin^®, Deca Durabolin^® - 26,0% das apreensões), pelos inibidores de prostaglandinas (Cytotec^® - 3,5%) e por outros medicamentos (Glivec^®, Xenical^®, Peb one^® e Peb two^®- 0,7%).

Paraná, São Paulo e Santa Catarina foram os estados que realizaram maior número de apreensões e exames em medicamentos falsificados contra disfunção erétil (cerca de 50,0%) (Figura 2A).

As especialidades farmacêuticas Viagra^® (Pfizer) e Cialis^® (Eli Lilly) foram os principais alvos de contrafacção: cerca de 69,0% das apreensões em 2007 e 2008 e 64,0% em 2009 e 2010, com média de 66,0% das apreensões no período (Figura 2B). Durateston^® (Organon) e Hemogenin^® (Sanofi-Aventis), ambos esteróides anabolizantes, contribuíram com 8,9% e 5,7% das apreensões, respectivamente, e os demais com menor prevalência.

De 401 medicamentos inautênticos Viagra^® e Cialis^®, 372 passaram por exames químicos completos. Grande parte das unidades de Cialis^® apresentou como princípio ativo o citrato de sildenafila em vez de tadalafila, seu constituinte original (Tabela 2). Alguns medicamentos não apresentaram nenhum ingrediente ativo.

Houve aumento no número de apreensões de medicamentos contrabandeados juntamente com os falsificados: os medicamentos contra disfunção erétil e esteróides anabolizantes predominaram (Figura 3). Dos 610 medicamentos falsos, 67,0% foram apreendidos com no mínimo um medicamento contrabandeado, totalizando 954 medicamentos contrabandeados. Medicamentos contrabandeados apreendidos junto com as especialidades Cialis^® e Viagra^® somaram 762. Cerca de 49,0% dos medicamentos contrabandeados eram de indústria paraguaia.

DISCUSSÃO

Os principais medicamentos contrafeitos apreendidos pela PF de 2007 a 2010 foram os contra a disfunção erétil masculina e os esteróides anabolizantes. Tais dados confirmam informações divulgadas pela Anvisa de que os medicamentos inautênticos com maior número de apreensões no Brasil nos últimos anos pertencem a essas classes terapêuticas.^h Isso pode ser explicado pela maior demanda desses grupos farmacêuticos por parte da população brasileira e por seus altos preços.

Essa predominância não se repete em países como os Estados Unidos, em que o Instituto de Segurança Farmacêutica registrou aumento da falsificação de produtos terapêuticos alimentícios (57%), anti-infecciosos (48%), com ação no sistema músculo-esquelético (35%), citostáticos (32%), com ação no sistema nervoso central (28%) e contra distúrbios cardiovasculares (23%) em 2009.ⁱ

Os estados brasileiros que apresentaram a maior quantidade de medicamentos contrafeitos apreendidos pela PF são das regiões Sul e Sudeste, afetados pelo comércio dos produtos falsificados. Em São Paulo, está localizado o Porto de Santos, por onde tais medicamentos podem adentrar no País. O Paraná está localizado em região de tríplice fronteira - Argentina, Brasil e Paraguai -, possibilitando que esses medicamentos advenham do Paraguai, país com vasta cultura de falsificações de produtos estrangeiros, com legislação e fiscalização menos rigorosa^2,j e que pratica preços mais baixos. Santa Catarina faz fronteira com a Argentina, que também pode ser a rota de entrada desses produtos.

A hipótese de que grande parte dos medicamentos falsificados apreendidos pela PF brasileira seja produzida no exterior e adentre no País por nossos portos e fronteiras é reforçada pelo fato de que grande parte dos medicamentos falsos analisados pela PF foram apreendidos com medicamentos estrangeiros contrabandeados, principalmente de origem paraguaia.

Houve diminuição gradual das apreensões de Viagra^® e acréscimo nas apreensões de Cialis^® de 2007 a 2010 (Figura 2B). A queda e o aumento mais significativos nas apreensões de Viagra^® e Cialis^®, respectivamente, ocorreram em 2010, o que pode estar relacionado com a quebra da patente do medicamento Viagra^® contendo o ativo citrato de sildenafila,^k o que ocasionou queda nos preços e tornou sua falsificação menos lucrativa. O maior valor de mercado comparado ao Viagra^®, sua duração de ação mais longa (até 48 horas) e menos efeitos adversos¹ tornam o Cialis® ainda mais atraente às falsificações.

O preço elevado (R$ 38,46 por dois comprimidos de Viagra®^l 50mg e R$ 79,00 pelo Cialis®^m 20mg), somado ao fato de não requererem retenção de receita médica (exigida pela Anvisa para medicamentos contidos na Portaria nº 344/98ⁿ da Secretaria de Vigilância Sanitária, como anabolizantes), pode justificar o alto índice de falsificação desses medicamentos.

Apesar de menos prevalentes, falsificações como a do medicamento Glivec^® (Novartis) tornam o problema da falsificação de medicamentos mais grave. O Glivec^®º(imatinib 50 mg ou 100 mg) é um antineoplásico utilizado no tratamento da leucemia mielóide crônica e de tumores malignos do trato grastrointestinal, e os exames químicos não revelaram quaisquer princípios ativos nas falsificações.

As falsificações de medicamentos representam alto risco sanitário, pois nenhum dos medicamentos contrafeitos é submetido aos testes de qualidade e eficácia exigidos pela Anvisa, não havendo certeza por parte do consumidor sobre a dose ou o princípio ativo ingerido. Tais produtos podem não produzir os efeitos terapêuticos desejados e provocar o aparecimento de reações clínicas inesperadas. Como conseqüência, agravam-se as condições de saúde dos pacientes e prolonga-se o tempo de tratamento, onerando a população e os cofres públicos.

Os resultados deste estudo refletem a real dimensão do problema da falsificação e do contrabando de medicamentos no Brasil, evidenciado pelo notório aumento no número de apreensões realizadas pela PF a cada ano.

O consumo desses medicamentos causa enorme prejuízo aos pacientes e à saúde pública do País. É necessário ampliar ações de repressão, fiscalização e educação pelas agências regulatórias de saúde, órgãos policiais e governo federal, com o propósito de minimizar ao máximo o acesso da população a medicamentos falsos.

Campanhas publicitárias que instruam a população a identificar medicamentos contrafeitos, que alertem para seus efeitos à saúde e que ressaltem a importância da compra de medicamentos em locais permitidos pela Anvisa devem ser reforçadas. O incremento da fiscalização pelos órgãos responsáveis, nos portos, aeroportos e fronteiras do País, bem como em drogarias e regiões de comércio informal devem ser aplicados para reduzir a oferta desses produtos ao consumidor brasileiro e protegê-lo do grave problema da falsificação.

AGRADECIMENTOS

Ao Departamento de Polícia Federal do Rio Grande do Sul (Porto Alegre/RS) por disponibilizar os dados para a realização deste trabalho.

REFERÊNCIAS

1. Korolkovas A. Dicionário terapêutico Guanabara. 16. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2009.         [ Links ]

2. Machado RP. China-Paraguai-Brasil: uma rota para pensar a economia informal. Rev Bras Ci Soc.2008;23(67):117-33. DOI:10.1590/S0102-69092008000200009        [ Links ]

3. Seadi JA. Crimes hediondos e a falsificação de medicamentos. Porto Alegre: Editora da PUC-RS; 2002.         [ Links ]

 Correspondência | Correspondence:Joseane Ames
R. Praia de Botafogo, 356, apto 1202
Botafogo
22250-040 Rio de Janeiro, RJ, Brasil
E-mail: josiames@yahoo.com.br

Recebido: 18/3/2011
Revisado: 23/8/2011

Os autores declaram não haver conflito de interesses.
a World Health Organization. General information on counterfeit medicines. Geneva; 2010[citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.who.int/medicines/services/counterfeit/overview/en/
b World Health Organization. Counterfeit medicines: the silent epidemic. Geneva; 2006[citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2006/pr09/en/index.html
c World Health Organization. Medicines: spurious/falsely-labelled/ falsified/counterfeit (SFFC) medicines. Geneva; 2010[citado 2010 nov 07]. (Fact sheet, 275). Disponível em: http://www.who.int/media centre/factsheets /fs275/en/index.html
d Ministério da Saúde. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. Consumo e saúde-falsificação de medicamentos. Brasília; 2009 [citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=consumo%20e%20saude-%20falsifica%C3%A7%C3%A3o%20de%20medicamentos&source=web&cd=1&ved=0CB4QFjAA&url=http%3A%2F%2Fportal.mj.gov.br%2Fservices%2FDocumentManag ement%2FFileDownload.EZTSvc.asp%3FDocumentID%3D%257B0F8B5D11-5462-4857-B729-BF C3AFF33AF3%257D%26ServiceInstUID%3D%257B7C3D5342-485C-4944-BA65-5EBCD81ADCD4%257D&ei=IYvLTqLRCcK1twfs8NmfAQ&usg=AFQjCNGPooUZO4Uxpx8wzwPb74he_kTJwg
e Brasil. Lei 9.677 de 2 de julho de 1998. Altera dispositivos do Capítulo III do Título VIII do Código Penal, incluindo na classificação dos delitos considerados hediondos crimes contra a saúde pública, e dá outras providências. Diario Oficial Uniao. 03 jul 1998:1.
f Brasil. Lei 8.072, de 25 de julho de 1990. Dispõe sobre os crimes hediondos, nos termos do art. 5º, inciso XLIII, da Constituição Federal, e determina outras providências. Diario Oficial Uniao. 26 jul 1990:14303.
g Brasil. Portaria nº 2.814, de 29 de maio de 1998. Estabelece procedimentos a serem observados pelas empresas produtoras, importadoras, distribuidoras e do comércio farmacêutico, objetivando a comprovação, em caráter de urgência, da identidade e qualidade de medicamento, objeto de denúncia sobre possível falsificação, adulteração e fraude. Diario Oficial Uniao. 01 jun 1998;Seção1:13.
h Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Lista de medicamentos falsificados entre 1998 e 2003. Brasília; 2003[citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/falsificados/lista.htm
i Pharmaceutical Security Institute. Washington; 2002[citado 2010 nov 07]. Disponível em http://www.psi-inc.org /
j Souza DZ, Grazziotin LR, Limberger RP, Dallegrave E. Agrotóxicos no Rio Grande do Sul: o grave problema do contrabando. Toxicovigil Toxicol Clin. 2009:8:19-27.
k Superior Tribunal de Justiça. Validade da patente do Viagra expira em junho de 2010. Brasília; 2010[citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.stj.gov.br/portal_stj/publicacao/engine.wsp?tmp.area=398&tmp.texto=96951&t mp.area_anterior=44&tmp.argumento_pesquisa=Viagra
l Viagra-Brasil.com. Viagra 50mg; 2003[citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.Viagra-brasil.com/comprar/Viagra-%28Pfizer%29
m PanVel Farmácias. Porto Alegre; 2010[citado 2010 nov 07]. Disponível em: http://www.panvel.com/
n Ministério da Saúde (BR). Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 344 de 12 de maio de 1998. Diario Oficial Uniao, Brasília, DF, 01 fev. 1999. Seção 1, p. 29
o Novartis. Bula Glivec®. 2006[citado 2010 nov 07]. Disponível em:http://www.bulas.med.br/bula/12801/glivec.htm

Uso da Ciprofloxacina durante a Prenhez de Ratas: efeitos sobre a Mãe e Fetos

Use of Ciprofloxacin in Pregnant Rats: effects on Mother and Fetuses

Mário Silva Approbato, Racine Procópio Teixeira, Kátia Karina Verolli Moura, Cassiano Rodrigues Isaac, Klayvison Koslyk Alves, Fabiana Nunes de Carvalho, Mauri Felix de Souza

RESUMO

Objetivos: estudar os efeitos da ciprofloxacina sobre a taxa de abortos, ganho de peso durante a gravidez, morte materna e fetal, malformações fetais grosseiras, número de recém-nascidos, peso dos filhotes e análise dos reflexos neurológicos dos filhotes. Métodos: foram utilizadas 30 ratas da linhagem Wistar, divididas em três grupos. Os grupos tratados receberam ciprofloxacina e o grupo controle soro fisiológico, uma vez ao dia, durante os primeiros 7 dias após o cruzamento. As doses para os grupos D50 e D100 foram, respectivamente, de 50 e 100 mg de ciprofloxacina por kg de peso corporal por dia. Os parâmetros avaliados foram: o ganho de peso durante a prenhez, a prevalência de abortamentos, mortes fetal e materna e malformações fetais grosseiras. Nos 217 filhotes nascidos analisamos o número, o peso e reflexos neurológicos (postural, preensão e orientação) no 1^o, 3^o, 5^o e 10^o dia de vida por ninhada. Resultados: não houve diferenças estatisticamente significativas no número de ratas que ficaram prenhes, na média de ganho de peso materno ou número de filhotes. Os filhotes apresentaram diferenças significativas nos pesos das observações do 3^o, 5^o e 10^o dia (p = 0,006, 0,01 e 0,03, respectivamente), sendo a média menor no grupo D100. Observamos alteração significativa (p = 0,002) na positividade do reflexo de orientação no primeiro dia de vida, alteração que não se manteve nas outras observações. Não se observou caso de abortamento ou malformações grosseiras nos recém-nascidos. Conclusões: a ciprofloxacina alterou o peso ao nascimento e o reflexo dos filhotes nos primeiros dias de vida. Portanto, deve-se estudar a restrição ao seu uso durante a gravidez.

PALAVRAS-CHAVE: Antibióticos. Drogas na gravidez. Malformações fetais. Infecção urinária.

Introdução

A ciprofloxacina é uma fluorquinolona de segunda geração. As quinolonas são mais utilizadas nas infecções dos trato urinário (ITU), pois atingem maior concentração nos túbulos renais¹. Essas infecções ocorrem mais freqüentemente em mulheres, sendo mais comuns nas sexualmente ativas, pertencentes às classes sociais menos privilegiadas e na faixa dos 30 anos². A ITU é complicação médica comum da gestação³ e é devida às mudanças anatômicas e fisiológicas que ocorrem no sistema urinário durante este período.

A bacteriúria gestacional tende a ser persistente, tem um baixo índice de cura espontânea e se não tratada pode evoluir até pielonefrite aguda⁴. Vários autores relatam que, devido ao risco de bacteriúria assintomática, as gestantes devem ser rastreadas em sua primeira avaliação pré-natal⁴.

Esta bacteriúria geralmente aparece pela primeira vez antes da décima segunda semana de gestação⁵. Uma vez detectada, deve ser tratada, em decorrência do risco do desenvolvimento de pielonefrite.

Linseman et al.⁶ trataram camundongos com ciprofloxacina, 50 e 200 mg/kg/dia, e ácido pipemídico, 50, 400 e 3.150 mg/kg/dia. Os grupos tratados na dose de 200 mg/kg/dia durante 5 dias ou com ácido pipemídico (400 e 3.150 mg/kg/dia) durante 7 dias tiveram maior incidência de lesões articulares como perda dos condrócitos, degeneração da matriz e erosão da cartilagem articular que os camundongos tratados com ácido pipemídico (400 mg/kg/dia) durante 14 dias, sugerindo a possibilidade de uma reversibilidade das lesões à medida que o tempo de tratamento se prolonga.

Foi então realizado este estudo, em decorrência da possibilidade do uso da ciprofloxacina no período inicial de gravidez (quando a paciente ainda não percebe que está grávida) e dos relatos de seus efeitos sobre a gestação.

Material e Métodos

Esse foi um estudo experimental, prospectivo e controlado, sendo utilizadas 30 ratas, da linhagem Wistar, com idade inicial entre 4 a 6 meses, peso médio de 214,47 g, divididas em 3 grupos: 10 ratas (designado grupo tratado D50) receberam ciprofloxacina 50 mg/kg e 10 (grupo tratado D100) receberam ciprofloxacina 100 mg/kg, diluída em soro fisiológico. As doses utilizadas nesse trabalho foram semelhantes às utilizadas por Linseman et al.⁶. Dez ratas (grupo controle C) receberam soro fisiológico pela mesma via. O período de uso foi de sete dias, com início no 1^o dia após o fim do cruzamento, uma vez ao dia, por via oral por meio de sonda. As ratas foram mantidas em ciclo de luz de 12 horas, em caixas separadas. A ração fornecida foi de 15-20 g/rata/dia e água ad libitum.

Os parâmetros estudados foram: porcentagem de abortos, ganho de peso durante a gravidez (as ratas foram pesadas semanalmente no 1^o, 7^o, 14^o e 21^o dia até o parto em balança Micronal com precisão de 0,01 g), morte materna e fetal, malformações fetais grosseiras, número de recém-nascidos, peso dos filhotes no 1^o, 3^o, 5^o e 10^odia de vida e nos mesmos dias análise dos reflexos neurológicos dos filhotes: postural (os filhotes foram colocados em decúbito dorsal, sendo considerado reflexo positivo quando reassumiam a posição de decúbito ventral), preensão (um instrumento de ponta foi encostado na planta das patas, sendo considerado positivo quando havia preensão do instrumento) e orientação (o filhote era suspenso pela cauda no espaço, próximo a uma mesa). Foram considerados positivos aqueles que se orientavam para alcançar a mesa.

Para o ganho de peso materno e dos filhotes, foi utilizada análise de variância. Para a análise dos reflexos neurológicos foi utilizado o teste do c^{2 7}. Para as malformações foram utilizados métodos descritivos. Para os cálculos foi utilizado o pacote de estatística SPSS versão 7.5.

Resultados

Nasceram 217 filhotes dos três grupos, que foram avaliados até o 10^o dia pós-parto. Houve gestação em 90% do grupo controle, 70% do grupo tratado D50 e 80% do grupo tratado D100, diferença que não foi significativa (p = ns).

Em relação ao peso materno, observamos na primeira avaliação após o início do tratamento (7^o dia de gravidez) que as médias dos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 202,6 g, 222,3 g e 202,3 g, diferença estatisticamente não-significante. Na segunda avaliação após o início do tratamento (14^o dia de gravidez), as médias de peso materno dos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 221,3 g, 232,6 g e 212,0 g, diferença também estatisticamente não-significativa (p = ns). Na terceira avaliação após o início do tratamento (21^o dia de gravidez), as médias de peso materno dos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 249,1 g, 266,4 g e 260,5 g (p = ns).

Quanto ao número de recém-nascidos por rata, obtivemos as seguintes medianas: no grupo tratado D100, 9,5, no grupo D50, 9,0 e no grupo controle, 10 (p = ns).

Quanto ao peso dos recém-nascidos no primeiro dia de vida, as médias nos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 5,4 g, 5,7 g e 5,5 g (p = ns). No terceiro dia de vida, a média de peso nos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 6,5 g, 6,9 g e 6,6 g, diferença significante (p = 0,006). No quinto dia de vida, a média de peso nos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 8,2 g, 8,9 g e 8,3 g, diferença estatisticamente significativa (p = 0,01). No décimo dia de vida, a média do peso nos grupos tratado D100, tratado D50 e controle foram, respectivamente, 13,1 g, 14,3 g e 13,7 g, diferença estatisticamente significativa (p = 0,03), Figura 1.

A respeito dos reflexos neurológicos dos recém-nascidos, observamos que no primeiro dia de vida houve positividade do reflexo postural no grupo tratado D100 em 96,2%, no grupo tratado D50 em 100% e no grupo controle em 100%, não sendo essa diferença significante. No terceiro dia de vida houve positividade no grupo tratado D100 em 96,1%, no grupo tratado D50 em 98,2% e no grupo controle em 92% (p = ns). No quinto dia de vida, houve positividade no grupo tratado D100 em 100%, no grupo tratado D50 em 100% e no grupo controle em 98,7% (p = ns). No décimo dia de vida, houve positividade no grupo tratado D100 em 100%, no grupo tratado D50 em 100% e no grupo controle em 98,6% (p = ns). Não observamos alteração do reflexo de preensão dos animais tratados com ciprofloxacina e animais controle nos dias de avaliação (1^o, 3^o, 5^o e 10^o dia de vida). Com relação ao reflexo de orientação (Figura 2) encontramos no primeiro dia de vida uma positividade de 64,5% no grupo tratado D100, 54,3% no grupo tratado D50 e 37,1% no grupo controle, diferença estatisticamente significativa (p = 0,002). No terceiro dia de vida, a positividade foi de 70,3% no grupo tratado D100, 56,1% no grupo tratado D50 e 68% no grupo controle, (p = ns). No quinto dia de vida, a positividade foi de 71,4% no grupo tratado D100, 61,4% no grupo tratado D50 e 64,9% no grupo controle (p = ns). No décimo dia de vida, a positividade foi de 43,2% no grupo tratado D100, 72,7% no grupo tratado D50 e 56,6% no grupo controle (p = ns).

Não foram observados abortos ou malformações grosseiras nos filhotes.

Discussão

Não houve diferenças significativas em relação ao número de recém nascidos entre os grupos avaliados, mostrando que a fertilidade e a gestação das ratas não foram influenciadas pelo tratamento. Resultado semelhante foi encontrado por Watanabe et al.⁸ que estudaram estes efeitos usando respectivamente a lomefloxacina e a levofloxacina.

Os filhotes nasceram sem diferenças significativas com relação ao peso, apresentando entretanto, diferenças no ganho ponderal até o 10^o dia. Foi observado que os filhotes do grupo tratado D50 apresentaram o maior ganho ponderal até o 10^o dia, ao passo que os do grupo D100 apresentaram o menor. Estes resultados indicam que o aumento da dose de ciprofloxacina administrada às ratas durante a prenhez pode influenciar os primeiros dias do desenvolvimento dos filhotes. Estes resultados foram semelhantes aos encontrados no estudo desenvolvido por Watanabe et al.⁸, no qual não foram encontrados efeitos adversos no grupo tratado com levofloxacina na dose de 360 mg/kg e foram encontrados redução do peso dos filhotes e retardo da ossificação (este último parâmetro não foi analisado em nosso estudo) no grupo tratado com a dose de 810 mg/kg.

Quanto ao reflexo de orientação, foi observado, no primeiro dia de vida dos filhotes, que os grupos tratados (principalmente D100) apresentaram maior positividade ao teste que o grupo controle. Esta alteração não permaneceu nas observações do 3^o, 5^o e 10^o dia, indicando que a ciprofloxacina, na metodologia por nós utilizada, pode influenciar de maneira temporária o desenvolvimento neurológico dos filhotes. Tarantal et al.⁹ não encontraram alterações no desenvolvimento emocional e habilidade motora dos filhotes em seu estudo com prulifloxacina.

Não foram observados abortos nas gestações das ratas ou malformações grosseiras nos filhotes. Apesar de resultados em animais não poderem ser aplicados em seres humanos, efeitos similares foram encontrados por Berkovitch et al.¹⁰ em seu estudo com 38 mulheres tratadas com ciprofloxacina ou norfloxacina durante o primeiro trimestre de gestação.

Estudos feitos na Universidade de Toronto testando uma quinolona criada recentemente e que ainda não está sendo usada no Brasil, a prulifloxacina, mostraram que essa droga não tem aparente efeito na função reprodutiva dos pais e no desenvolvimento dos fetos. Ela não influi no número dos nascidos vivos e na diferenciação, desenvolvimento funcional, emocional, habilidade motora e performance reprodutiva dos filhotes^11,12. Outros estudos feitos em coelhas mostraram que aquelas que receberam doses mais elevadas de prulifloxacina tiveram maior quantidade de fetos mortos^13,14. Entretanto, estudando os efeitos da nova quinolona temafloxacina em macacas, não foram observadas diferenças significativas no crescimento dos fetos e embriões quando comparadas com o grupo controle⁹.

Este estudo mostrou que a ciprofloxacina tem efeitos na gravidez e portanto o seu uso deve ser restrito a situações em que, por ausência de outro medicamento eficaz e seguro, os riscos potenciais ao desenvolvimento do feto sejam menores que os benefícios do tratamento.

SUMMARY

Purpose: to study the effects of ciprofloxacin on abortion percentage, maternal weight gain during pregnancy, fetal and maternal death, gross fetal malformation, newborn number, weight and neurological reflexes. Methods: we used 30 Wistar rats, divided into three groups: D50-treated (ciprofloxacin, 50 mg/kg); D100-treated (ciprofloxacin 100 mg/kg) and control group which received physiological saline per os, from the 1st to the 7th day after mating. We studied abortion percentage, maternal weight gain during pregnancy, fetal and maternal death, gross fetal malformation, newborn number and weight at 1st, 3rd, 5th and 10th day of life and newborn neurological reflexes at 1st, 3rd, 5th and 10th day of life. Results: there was no difference between groups in the number of rats that became pregnant. The same was found for maternal weight gain and newborn number. There was a difference in newborn mean weight on day 3rd, 5th and 10th (p = 0.006, 0.01 and 0.03, respectively). The D100 newborn group was the one with less weight gain up to the 10th day of life. We found a significant difference (p = 0.002) in the newborn orientation reflex on the 1st day of life, that disappeared afterwards. No abortion or gross malformation was found in this study. Conclusions: ciprofloxacin modified the newborn weight and reflex on the first days of life. In conclusion, we consider that the use of ciprofloxacin should be restricted during the pregnancy.

KEY WORDS: Antibiotics. Drugs in pregnancy. Fetal malformation. Urinary infection.

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Laboratório de Reprodução - Hospital das Clínicas - FM - Universidade Federal de Goiás
Correspondência: Mário Silva Approbato
Av. 5^a Radial, 131/103 - Setor Pedro Ludovico
74823-030 -Goiânia -GO
email: approbat@medicina.ufg.br

Farmacovigilância e reações adversas às plantas medicinais e fitoterápicos: uma realidade

Pharmacovigilance and adverse reactions to the medicinal plants and herbal drugs: a reality

Patrícia Fernandes da Silveira^*; Mary Anne Medeiros Bandeira; Paulo Sérgio Dourado Arrais

Departamento de Farmácia, Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, 60430-160 Fortaleza-CE, Brasil

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RESUMO

Os fitoterápicos são utilizados por automedicação ou por prescrição médica e a maior parte não tem o seu perfil tóxico bem conhecido. Atualmente estão incorporados aos vários Programas de Fitoterapia como opção terapêutica eficaz e pouco custosa. A importância da inclusão dos fitoterápicos nos programas de farmacovigilância vem sendo reconhecida nos últimos anos por vários países da Europa, como Reino Unido e Alemanha, onde várias plantas foram submetidas à farmacovigilância e muitas delas foram retiradas do mercado devido a importantes efeitos tóxicos e risco para uso humano. O aumento no número de reações adversas reportado é possivelmente justificado pelo aumento do interesse populacional pelas terapias naturais observado nas últimas décadas. A farmacovigilância de plantas medicinais e fitoterápicos é uma preocupação emergente e através do sistema internacional será possível identificar os efeitos indesejáveis desconhecidos, quantificar os riscos e identificar os fatores de riscos e mecanismos, padronizar termos, divulgar experiências, entre outros, permitindo seu uso seguro e eficaz.

Unitermos: Farmacovigilância, Reações adversas, Fitoterápicos, Plantas medicinais.

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ABSTRACT

The herbal drugs are used by self-medication or by medical prescription and most of them do not have their toxic profile well know. Currently they are incorporate to the Phytotherapy Programs as an effective and little expensive therapeutic option. The importance of the inclusion of the herbal drugs in the pharmacovigilance programs has been recognized in the last years by several countries from Europe, like United Kingdom and Germany, where several plants were submitted to pharmacovigilance and many of them were removed from the market due to important toxic effects and risk for human use. The pharmacovigilance of medicinal plants and herbal drugs is an emergent concern and through the international system it will be possible to identify the ignored undesirable effects, to quantify the risks and to identify the risks factors and mechanisms, to standardize terms, to publish experiences, etc., allowing their safe and effective use.

Keywords: Pharmacovigilance, Adverse reactions, Herbal drugs, Medicinal plants.

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INTRODUÇÃO

A atenção dirigida pelas autoridades e administrações de saúde para o uso de plantas medicinais aumentou consideravelmente nos últimos anos, por diferentes razões e em diferentes setores. Incentivo em investimentos públicos em plantas medicinais tem sido feito pela OMS desde 1978, observando-se crescente aceitação da fitoterapia por profissionais de saúde da atenção básica assim como a observação do aumento de seu uso pela população (Homar, 2005). Nos países em desenvolvimento, isto resultou principalmente na decisão de levar mais a sério a medicina tradicional e de explorar a possibilidade de utilizá-la em cuidados primários de saúde. Em outros países as autoridades de saúde foram obrigadas a adotar medidas impostas pelo interesse do público no uso de plantas medicinais (Guimarães et al., 2006; Carvalho et al., 2008).

Infelizmente, a maior parte dos fitoterápicos que são utilizados atualmente por automedicação ou por prescrição médica não tem o seu perfil tóxico bem conhecido (Capasso et al., 2000; Veiga-Junior VF 2008). Por outro lado, a utilização inadequada de um produto, mesmo de baixa toxicidade, pode induzir problemas graves desde que existam outros fatores de risco tais como contra-indicações ou uso concomitante de outros medicamentos (Coelho, 1998; Cordeiro et al., 2005; Amorim et al., 2007).

A crença na "naturalidade inócua" dos fitoterápicos e plantas medicinais não é facilmente contradita, pois as evidências científicas de ocorrência de intoxicações e efeitos colaterais relacionados com o uso de plantas medicinais consistem em informações que dificilmente chegam ao alcance dos usuários atendidos nos serviços de saúde publica caracterizado como indivíduos de baixa escolaridade e acervo cultural (Silva, 2003; Silva et al., 2006; Alexandre et al., 2008).

O exercício da fitoterapia representa uma prática sociocultural da comunidade, que vem sendo aceita e utilizada por médicos do mundo todo, ainda que estes tenham sido formados em instituições pertencentes a um modelo biomédico-farmacológico de atenção à saúde (Silva, 2003).

Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde) 65 a 80% da população mundial, especialmente em países em desenvolvimento, ainda confiam nos produtos a base de plantas medicinais no tratamento de suas doenças, ou utiliza a medicina tradicional (ou alternativa, não convencional, não ortodoxa ou medicina complementar) na atenção primaria à saúde (Rahman & Singhal, 2002). Esses produtos são utilizados para várias finalidades, sob diversas combinações (com medicamentos alopáticos, homeopáticos, entre outros) baseados em evidências históricas ou pessoais, onde geralmente não são atribuídos nenhum evento adverso (Calixto, 2000; Funari & Ferro, 2005).

O aumento do consumo de plantas medicinais "in natura" ou sob a forma de produtos derivados, no Brasil e em outros países e continentes, como Estados Unidos e Europa (Calixto, 2000; Genovés et al., 2001; Soares et al., 2006) também pode estar influenciado pela propaganda e divulgação nos meios de comunicação e pela atuação fraca dos organismos estatais responsáveis pela vigilância sanitária, assim como recurso terapêutico alternativo, isento de efeitos indesejáveis, e desprovido de toxicidade ou contra-indicações (Silva & Ritter, 2002), como também justificado pelo amplo comércio em locais públicos e a venda de formas derivadas simples em farmácias, supermercados e outros estabelecimentos (Simões et al., 1998).

Vale ressaltar que no Brasil o uso de plantas medicinais é promovido também pela crise econômica que afeta o país, aliada ao difícil acesso da população à assistência médica e farmacêutica, ao custo dos medicamentos industrializados e uma tendência dos consumidores a utilizarem produtos de origem natural decorrente de uma "consciência ecológica" estabelecida nos últimos anos (Simões et al., 1998).

O aumento no número de reações adversas é possivelmente justificado pelo aumento do uso de plantas medicinais (Gallo et al., 2000). Mais de 5000 suspeitas de reações adversas relacionadas ao uso de ervas foram informadas a OMS antes de 1996. Entre janeiro de 1993 e outubro de 1998, 2621 eventos adversos, incluindo 101 mortes, associadas com suplementos dietéticos foram informadas ao FDA, porém esses eventos adversos não foram bem reportados porque não há nos Estados Unidos nenhum sistema de monitorização como ocorre com os medicamentos convencionais (Adusumilli et al., 2002). Outro fator que contribui para não notificação são os médicos que sempre não reconhecem eventos adversos associados com o uso de fitoterápicos e que os pacientes não informam o uso de plantas durante a consulta (Rahman & Singhal, 2002; Adusumilli et al., 2002).

Nos Estados Unidos as plantas assim como as vitaminas, sais minerais e aminoácidos são classificados como suplemento alimentar através do "The Dietary Supplement Health and Education Act of 1994" (Elvin-Lewis, 2001). Esforços generalizados de toxicologistas, farmacêuticos e químicos de produtos naturais são observados através de publicações de grande valor científico, onde várias informações sobre os efeitos adversos são bem elucidados, como o "American Herbal Pharmacopeia and Therapeutic Compendium" com mais de 2000 monografias de produtos naturais, além do "American Products Herbal Association (AHPA)", The Botanical Safety Handbook, 2º edição (1998) e possui inclusão de algumas monografias de plantas com seus riscos e benefícios conhecidos na "The United States Pharmacopeia (USP)" (Elvin-Lewis, 2001; Veiga-Junior & Mello, 2008).

Pesquisa realizada no Reino Unido sugere uma incidência de evento adverso atribuído a fitoterápicos em torno de 7% (Abbott et al., 1996; Pinn, 2001). Outros estudos realizados em hospitais de Taiwan e Hong Kong mostraram uma significante admissão hospitalar ocasionado por plantas, variando entre 0,2 a 0,5% (Pinn, 2001).

Um país onde a farmacovigilância de fitoterápicos está bastante avançada é a Alemanha, onde desde 1978, mais de 400 produtos fitoterápicos foram submetidos a Farmacovigilância e muitos deles foram retirados do mercado devido a importantes efeitos tóxicos e risco para uso humano (Calixto, 2000). Na Itália, verifica-se uma regulamentação avançada, com inclusão de um programa de Fitovigilância (farmacovigilância de plantas medicinais) em destaque. Na Austrália as reações adversas a plantas medicinais passaram a ser publicadas no "Therapeutic Goods Administration" (Pinn, 2001).

A farmacovigilância de plantas medicinais e fitoterápicos é uma preocupação emergente e através do sistema internacional será possível identificar os efeitos indesejáveis desconhecidos, quantificar os riscos e identificar os fatores de riscos e mecanismos, padronizar termos, divulgar experiências, entre outros, permitindo seu uso seguro e eficaz.

DISCUSSÃO

O aumento no número de reações adversas reportado é possivelmente justificado pelo aumento do interesse populacional pelas terapias naturais observado nas últimas décadas, o que justifica também o crescente número de publicações nessa área, como por exemplo, tendo como base o Medline, observa-se que em 1966 não há publicações, de 1966 a 1976 foram publicados apenas 3 artigos, e a cada década foi observado um aumento de estudos publicados de 3, 9 e 68, respectivamente em 1976, 1986 e 1996 (Rahman & Singhal, 2002).

Monitorização e farmacovigilância de plantas medicinais

Os métodos empregados em farmacovigilância de fitoterápicos - notificação espontânea de RAM (Reação Adversa a Medicamento), monitorização de pacientes e estudos analíticos - são semelhantes ao que se utiliza na farmacovigilância de medicamentos convencionais, onde se verifica as relações de casualidade e gravidade segundo método estabelecido pela OMS (WHO, 2003a). É importante levar em conta que os fitoterápicos são em muitos casos misturas complexas de várias plantas das quais se conhece pouco sobre a toxicidade e particularmente sobre o perfil de reações adversas além da dificuldade de distinguir reações adversas de eventos relacionados à qualidade do produto fitoterápico, adulteração, contaminação, preparação incorreta ou estocagem inadequada e/ou uso inapropriado, irracional (Silveira, 2007).

A Organização Mundial de Saúde (OMS), através da publicação do "Guidelines" de Monitorização e Farmacovigilância de Plantas Medicinais em 2003 (WHO, 2003a), propõe a inclusão de plantas medicinais, medicina tradicional e complementar, produtos do sangue e biológicos, dispositivos medicinais e vacinas ao Sistema Internacional de Farmacovigilância; define termos, assim como dá maior relevância a fatos como erros de medicação, eficácia, abuso e mistura de medicamentos, interações, etc.

Além da identificação de eventos adversos as plantas medicinais, quantificação de seus riscos e prevenção de eventos adversos a plantas medicinais, o "Guidelines" objetiva servir como suporte entre os países membros para fortalecimento na capacitação em farmacovigilância; inclusão das plantas no Sistema Internacional de Farmacovigilância; padronização dos termos; promover e fortalecer trocas de informações seguras e coordenadas internacionalmente entre os centros e promover segurança e propor uso de plantas medicinais.

Considera também a necessidade de expansão do conhecimento de casos reportados, estabelecimento de mecanismos de Farmacovigilância, adquirir experiências e suporte (treinamento de pessoal, análises das suspeitas, acesso à informação), desenvolvimento de uma classificação e/ou sistema de códigos padronizado para plantas medicinais, assim como estabelecer uma comunicação global, nacional e com governos, autoridades, centros, profissionais e consumidores.

Classificação dos efeitos adversos associados às plantas medicinais

Classificação ATC para plantas

Em 1998, De Smet propôs um sistema de Classificação ATC (Classificação Anatômica-Terapêutica) de plantas medicinais com estruturas completamente compatíveis com um sistema regular, mais tarde reunido em um "Guidelines for Herbal ATC classification", publicado pela OMS, através do "Uppsala Monitoring Center", em 2002 (WHO, 2002). Tal código é dividido em níveis, começando com o nível 0 (zero), designado pela letra H, no caso de plantas medicinais, com divisão em grupos de acordo com seu uso terapêutico, semelhantemente ao sistema ATC utilizado regularmente. Esse sistema de códigos permite:

• Facilitar uma comunicação mais correta;
• Sugestão de efeitos e mecanismo de ação do constituinte da planta;
• Usos terapêuticos tradicionais,
• Indicação;
• Nome botânico completo;
• Identificação da planta, parte utilizada, métodos de extração, constituintes químicos.

Classificação quanto às reações intrínsecas e extrínsecas

Os efeitos adversos associados a plantas medicinais são classificados em intrínsecos e extrínsecos (Bensoussan & Myers, 1996) e Pinn (2001).

Reações intrínsecas

São aquelas inerentes a constituição química. Podem ser do tipo A (toxicidade previsível, overdose ou interação com outros fármacos) ou tipo B (reação idiossincrática).

Toxicidade: Casos de intoxicações devido ao uso pouco cuidadoso de plantas medicinais como a utilização da planta errada foram registradas pelo SINITOX, onde 1.728 casos de intoxicação humana por plantas no país foram registrados (ano base 2002), onde a Região Sul foi responsável por 35,7% destes casos. Entre os grandes centros, Porto Alegre destaca-se como a cidade com o maior número de registros, sendo a sua quase totalidade na zona urbana (Campesato, 2005).

A babosa (Aloe vera L.) tem ação cicatrizante, antibacteriana, antifúngica e antivirótica pela presença das antraquinonas como aloenina, barbaloína e isobarbaloína em sua composição química (Morais et al., 2005). Tais propriedades justificam seu uso popular, mas por causa da sua ação nefrotóxica em doses altas não deve ser usada por via oral, pois o teor de seu princípio predominante é aumentado e pode causar severa crise de nefrite aguda (Matos, 2000).

O aumento do risco de toxicidade humana quando utilizado juntamente com medicina ortodoxa ocorre porque as plantas medicinais são utilizados em idades extremas, durante a gravidez e presença de doenças crônicas que interferem no metabolismo (Pinn, 2001).

O uso de plantas medicinais durante a gravidez ou lactação é um assunto delicado uma vez que podem causar estímulo da contração uterina e conseqüente aborto ou parto prematuro; ação hormonal que possibilite alterações no desenvolvimento fetal ou do sexo da criança; ações genotóxicas, mutagênicas, ocitotóxicas fetotóxicas e teratogênicas que podem levar a malformação no feto (Campesato, 2005).

Publicou-se um caso de morte neonatal por causa de doença oclusiva das veias hepáticas (Elvin-Lewis, 2001). A mãe, durante a gravidez, tinha tomado regularmente uma infusão de dez diferentes plantas. Uma ligação causal com chá de ervas é difícil de ser estabelecida, mas desperta a necessidade de precauções quanto ao uso de plantas na gravidez.

O uso de plantas medicinais durante a gravidez e risco para malformações congênitas foi detalhadamente descrito recentemente em uma tese de doutorado (Campesato, 2005), onde foi realizado um estudo do tipo caso-controle de base hospitalar e multicêntrico com o propósito de estimar a freqüência do uso de plantas medicinais e seus derivados durante a gravidez, particularmente as com potencialidades abortivas e as com efeito sobre o sistema nervoso central, descrevendo as principais substâncias utilizadas e as razões de seu uso. Tais freqüências foram comparadas entre 443 mães de bebês portadoras de defeitos congênitos maiores e 443 mães de bebês normais, onde 39,7% das mães de bebês malformados e 24,8% das mães de controle utilizaram plantas com potencialidades abortivas (p<0,001). As observações evidenciaram que o uso de fitoterápicos e ansiolíticos/antidepressivos de origem vegetal durante a gravidez não parece estar associado ao aparecimento de defeitos congênitos maiores nesta amostra, mas, no entanto, a observação de que as mães de crianças malformadas utilizaram mais chás considerados abortivos ou suspeitos de algum tipo de risco para a gestação, sugere uma associação entre o uso destas substâncias e o desfecho malformação congênita maior na população estudada (Campesato, 2005).

Num outro estudo, do tipo prospectivo de coorte (follow up) realizado no Hospital da Criança da Universidade de Toronto, Canadá (Gallo et al., 2000), investigaram um total de 206 mulheres grávidas não expostas a agentes teratogênicos, como idade maternal, álcool e uso do cigarro, no período de 1996 a 1998, que utilizavam equinácea (Echinacea purpurea (L.) Moench) inadvertidamente no primeiro trimestre de gestação, para problemas no trato respiratório. Outro grupo foi tomado como controle. O estudo sugere que o uso gestacional da equinácea durante a organogênese não está associado com o aumento do risco de má formação.

Nos casos de doenças crônicas foram investigados na Bélgica 70 casos de insuficiência renal, os quais foram atribuídos às preparações contendo plantas chinesas (Espínola & Bonfim, 1998). Na Alemanha, uma revisão de 1500 pacientes que utilizavam a medicina Chinesa revelou 14 pacientes com disfunção hepática que tiveram seus tratamentos interrompidos (Melchart et al., 2000).

Liquorice (Glycyrrhiza glabra L.), é muito utilizado tanto pelos chineses, como europeus, para distúrbios no sistema gastrintestinal (Ernst, 2003), e devido sua constituição química ter semelhança estrutural com esteróides, tem sido associado à hipocalemia, retenção urinária e aumento da pressão sanguínea quando utilizado por longo período de tempo (Pinn, 2001).

Várias plantas têm sido associadas in vitro a efeitos antiplaquetários. Esta propriedade tem sido utilizada como alternativa natural à aspirina; ginkgo (Ginkgo biloba L.), alho (Allium sativum L.) e gengibre (Zingiber officinaleRoscoe), possuem este tipo de efeito (Pinn, 2001, Ernst, 2003).

Overdose e uso prolongado: Planta medicinal é um agente xenobiótico, ou seja, um composto estranho ao organismo humano, que apresenta produtos de biotransformação potencialmente tóxicos, assim não possuem somente efeitos imediatos e facilmente correlacionados com sua ingestão, mas também efeitos que se instalam em longo prazo e de forma assintomática, podendo levar a um quadro clínico severo, algumas vezes fatal. Daí a sua utilização em problemas moderados tais como a obesidade, insônia, constipação, hemorróidas, dor nas articulações, entre outras, apresentar riscos uma vez que são consumidas por várias semanas ou meses de tratamento (Lapa et al., 2004).

Comprometimento do fígado e danos hepáticos agudos como hepatites com plantas contendo alcalóides pirrolizidínicos tem sido largamente reportado, principalmente envolvendo plantas como a cavalinha (Teucrium chamaedrys L..), confrei (Symphytum officinale L.), valeriana (Valeriana officinalis L.), escuteária chinesa (Scutellaria ser baicalensis Georgi), aloe vera (Aloe barbadensis Mill.) (Capasso et al., 2000; Langmead & Rampton, 2001).

O FDA alertou, em 2002, a existência de 25 casos de toxicidade hepática na Alemanha e Suíça, incluindo casos de cirrose, hepatite e falência renal. Há também relato de caso de transplante hepático em uma mulher jovem americana que utilizava suplemento contendo kava-kava (Piper methysticum G. Forst.) (Wooltorton, 2002). Há também relatos de nefropatias seguidos de rápida falência renal pela ingestão de plantas chinesas. (Lord et al., 2001).

Interação com outros fármacos: Muitas plantas minimizam, aumentam ou se opõem aos efeitos dos medicamentos alopáticos. Em particular atuam como ansiolítico (terapia antidepressiva), anticonvulsivante, anticoagulante, antiplaquetário, antiarrítmico, hipotensivo, hipocalemia, tratamento do câncer entre outros (Pinn, 2001).

A Tabela 1 consta de uma revisão sistemática em artigos publicados sobre os efeitos farmacológicos, constituintes químicos, efeitos adversos e potencial de interação de plantas medicinais e fitoterápicos com outros medicamentos alopáticos.

Reação idiossincrática: Um grande número de plantas associadas a reações alérgicas tem sido documentado. Pacientes que desenvolvem esse tipo de reação geralmente recorrem à medicina ortodoxa para tratamento das mesmas (Pinn, 2001). Equinácea (Echinacea purpurea (L.) Moench) está associada com anafilaxia e hipersensibilidade (Mullins & Heddle 2002; Bielory, 2002).

Reações extrínsecas

São aquelas ocasionadas pelas falhas durante o processo de fabricação, tais como: miscelânea e substituições, falta de padronização, contaminação, adulteração, preparação ou estocagem incorreta e/ou rotulagem inapropriada.

Miscelânea e substituições: Observam-se alguns exemplos de substituições com resultados desastrosos. Algumas vezes acidental, com plantas similares a olho nu, outras vezes intencional, com substituição de parte da planta por outros ingredientes mais baratos (WHO, 2003b).

Manifestações imunológicas podem ser causadas por grande variedade de plantas e aparecem sob diversos aspectos: por exemplo, urticária e choque anafilático provocado por psílio hidrófilo mucilóide, e eczema em conseqüência de uma preparação tópica contendo plantas chinesas (Espínola & Bonfim, 1998). Síndrome anticolinérgica, manifestações neuropsiquiátricas, arritmias cardíacas e outros quadros clínicos têm sido descritos (Ang-Lee et al., 2001; Ernst, 2002a; Ernst, 2003).

Falta de padronização: Deve-se considerar que a variabilidade química sazonal pode afetar o teor de princípios ativos de plantas medicinais cultivadas, sendo por isso um importante fator a ser estudado para o estabelecimento de critérios de qualidade para essas plantas (Yariwake et al., 2005). Algumas vezes o alcalóide é conhecido pela atividade terapêutica específica, mas sua padronização é dificultada (WHO, 2003b). Outra situação pode ocorrer quando uma combinação complexa de substâncias de plantas produz o efeito desejado. Diferentes processos de extração podem alterar e diminuir significantemente seus constituintes; assim como alguns processos de destilação podem originar novas substâncias (Pinn, 2001).

No Brasil, Brandão et al., 1998, escreveram sobre a verificação da qualidade de diferentes amostras comerciais de camomila no Estado de Minas Gerais; avaliaram 27 amostras de camomila, procedentes de farmácias, ervanárias e mercados, quanto à identidade, pureza e presença dos constituintes ativos. Identificaram contaminantes em todas as amostras, além de vestígios de má conservação e/ou manuseio excessivo, falta de constituintes responsáveis pela ação espasmolítica.

A análise de 72 amostras de plantas medicinais de regiões produtoras do Estado do Paraná demonstrou que 79% do material coletado não se enquadrou às especificações legais para a utilização na forma de chá, para uso tópico ou para uso interno, consideradas, impróprias para consumo humano. Em 95,83% das amostras foi detectada a presença de enterobactérias e outras bactérias Gram negativas (Zaroni et al., 2004).

Foi detectado numa padronização de 32 produtos que continham equinácia na Austrália que aproximadamente um quarto não possuía substância ativa e apenas 20% apresentava baixos níveis do constituinte ativos (Pinn, 2001).

Contaminação: Deve-se, além de identificar a planta, observar coleta adequada, obter material autêntico, não tóxico e com qualidade (WHO, 1991). A desobediência a estas recomendações pode causar danos à saúde do consumidor, como uma preparação de Chá do Paraguai, por exemplo, continha alcalóides de beladona (Espínola & Bonfim, 1998). Outras plantas medicinais foram contaminadas com poluentes tóxicos (químicos ou farmacêuticos) que poderiam apenas ser evidenciados mediante análises laboratoriais (Ernst et al., 2001; Ernst, 2002b).

Nenhuma parte de planta tóxica é segura: os casos têm sido relatados com todos os tipos de preparações e partes de planta (folhas, sementes e raízes). Muitas publicações tratam de chás de ervas, todavia, pílulas, cápsulas e cremes têm sido apontados (Matos et al., 2001).

Adulteração: Uma revisão do "American Journal of Medicine" em 1998 mostra um grande número de contaminantes contidos em fitoterápicos (Tabela 2). A adição de medicamentos (esteróides, não-esteróides, tranqüilizantes e diuréticos) a fitoterápicos podem aumentar a probabilidade de efetividade, mas podem trazer riscos aos pacientes, aumentando a probabilidade de complicações e overdose, principalmente se os pacientes já estiverem fazendo uso de outra terapia ortodoxa (Pinn, 2001).

Preparação ou estocagem incorreta: Assim como os alimentos, a decomposição de fitoterápicos pode ocorrer por ação de bactérias, ação dos preservativos e aumento de temperatura (Matos, 1998).

Muitas plantas contaminadas por fungos ao serem mal preparadas e, ou mantidas em recipientes inadequados, trazem conseqüências desagradáveis. Muitas cascas e raízes estão sujeitas à interferência de fungos produtores de aflatoxinas e seu consumo em doses elevadas ou repetidas pode causar câncer hepático (Matos et al., 2001).

Rotulagem inapropriada: Produtos a base de plantas "chinesas" contêm plantas ou parte delas que não configuram na rotulagem. Os contaminantes incluem arsênico, chumbo, mercúrio, fenilbutazona e ácido mefenâmico (Ernst et al., 2001; Ernst, 2002b).

CONCLUSÃO

Um dos objetivos principais da farmacovigilância é a detecção precoce dos efeitos indesejáveis desconhecidos dos medicamentos e contribuir para a redução dos riscos relativos a utilização dos mesmos através do acompanhamento sistemático da ocorrência de reações adversas a medicamentos numa população (Arrais, 1996; Coelho et al., 1999).

É necessária a divulgação do programa de farmacovigilância de fitoterápicos entre os profissionais de saúde, especialmente médicos e enfermeiros que atuam nos estabelecimentos de saúde que prestam serviços de atenção primária, assim como farmacêuticos que atuam também em hospitais e postos de saúde. Uma maior participação destes profissionais permitiria, além de um melhor contato entre o notificador e o prescritor, demonstrar a importância de se conhecer possíveis efeitos nocivos provenientes da administração dos medicamentos antes de sua prescrição, com medidas de prevenção, permitindo uma detecção rápida de uma reação adversa; diminuição de gastos hospitalares resultante do atendimento de emergência e tempo de internação, etc e, em última análise, caminhar para um uso mais razoável dos fitoterápicos, através do conhecimento acerca da eficácia, efetividade e segurança adequadamente documentado, objetivando o uso racional de fitoterápicos.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a FUNCAP - Fundação Cearence de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico pela Bolsa de Pesquisa e ao CNPq/Brasil pelo apoio financeiro prestado.

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