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segunda-feira, 2 de março de 2015

Avaliação dos efeitos adversos clínicos e alterações laboratoriais em pacientes com acne vulgar tratados com isotretinoína oral

Maria de Fátima de Medeiros Brito^I; Iara Pessoa Sant'Anna^II; Juliana Cordeiro Souza Galindo^III; Lígia Helena Pessoa de Melo Rosendo^IV; Josemir Belo dos Santos^V

^IDoutora e Mestre em Medicina Tropical - área de concentração Dermatologia - Universidade Federal Pernambuco (UFPE) - Recife (PE), Brasil
^IIProfessora substituta da Universidade Federal Pernambuco (UFPE) e Dermatologista da Universidade de Pernambuco / Centro Integrado de Saúde Amaury de Medeiros (UPE/CISAM) - Recife (PE), Brasil
^IIIProfessora substituta da Universidade Federal Pernambuco (UFPE) - Recife (PE), Brasil
^IVPós-graduanda em Dermatologia da Universidade Federal Pernambuco (UFPE) - Recife (PE), Brasil
^VProfessor e Chefe do Serviço de Dermatologia da Universidade Federal Pernambuco (UFPE) - Recife (PE), Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

FUNDAMENTOS: A isotretinoína oral revolucionou o manejo da acne. Os efeitos adversos observados, durante o tratamento, são divididos em dois grupos: mucocutâneos e sistêmicos. Anormalidades laboratoriais, principalmente, as dislipidemias e aumento das enzimas hepáticas são relatados.
OBJETIVO: Avaliar a tolerabilidade da isotretinoína oral, com atenção, no metabolismo lipídico, função hepática e reações adversas clínicas.
MÉTODOS: Foram incluídos 150 pacientes com diagnóstico clínico de acne submetidos a tratamento com isotretinoína oral. Avaliações clínicas e laboratoriais foram feitas, após um mês e a cada três meses, até completar o tratamento.
RESULTADOS: Dos 150 pacientes 48% eram do sexo feminino e 52% do sexo masculino. A idade variou de 15 a 32 anos. Quanto aos efeitos adversos cutâneos e mucosos da isotretinoína, queilite foi o mais frequente, ocorrendo em 94% pacientes. Efeitos clínicos sistêmicos foram bem menos comuns. Os níveis de colesterol, triglicerídeos, transaminases, foram avaliados e não mostraram alterações significativas, ao longo do tratamento.
CONCLUSÃO: Os pacientes apresentaram efeitos adversos, compatíveis com os da literatura, e, em sua maioria, controlados com medicações sintomáticas. Podemos concluir que a isotretinoína é uma droga segura, em relação a seus efeitos adversos, tanto clínicos como laboratoriais.

Palavras-chave: Acne vulgar; Isotretinoína; Isotretinoína/efeitos adversos

INTRODUÇÃO

Acne é uma doença inflamatória crônica da unidade pilossebácea, geralmente autolimitada, de prevalência mais frequente em adolescentes. É caracterizada clinicamente pela formação de comedões, pápulas eritematosas, pústulas, e menos frequentemente por nódulos ou pseudocistos.1Os tratamentos convencionais tópicos e sistêmicos são eficazes e melhoram as lesões, mas a instituição do tratamento com isotretinoína oral revolucionou o manejo da acne severa e resistente, podendo levar à remissão longa e até a cura definitiva.^1,2

A isotretinoína é um tipo de retinoide e, desde sua introdução, há cerca de 25 anos, tem sido amplamente utilizado para o tratamento tópico e sistêmico de várias dermatoses: psoríase, desordens de queratinização, genodermatoses queratóticas e acne severa, além de tratamento e/ou quimioprevenção do câncer de pele e outras neoplasias. Os retinoides atuam no crescimento e diferenciação das células epidérmicas, assim como interferem na atividade da glândula sebácea e possuem propriedades imunomoduladoras e antiinflamatórias.³

Os retinoides são derivados sintéticos da vitamina A (retinol) e desenvolvem um papel fundamental, no tratamento da acne, porque agem na lesão primária: o microcomedo,⁴ além de seu importante papel na supressão sebácea.

As indicações convencionais do tratamento com isotretinoína oral são: acne nódulo-cística e acne resistente ao tratamento convencional. A dose diária é calculada de acordo com o peso do paciente e varia de 0,5 a 1,0 mg/kg. Para prevenir as recidivas, é recomendada uma dose cumulativa entre 100 e 150 mg/kg. O custo e o receio, em relação aos efeitos colaterais, são fatores que ainda limitam seu uso por parte dos médicos e pacientes.⁵

Os efeitos adversos clínicos da isotretinoína, assim como de outros retinoides, são divididos em dois grupos: efeitos mucocutâneos e efeitos tóxicos sistêmicos.

As alterações nas membranas mucosas e pele são decorrentes da diminuição da produção de sebo, redução da espessura do estrato córneo e alteração da função de barreira da pele.³ A maioria dos pacientes desenvolve ressecamento e fissuras de lábios, pele e mucosas. A secura labial ocorre em 100% dos casos e queilite em 95%, já podendo ser observadas, nos primeiros dez dias do tratamento. ⁶

Geralmente, estes sintomas são controlados com hidratantes labiais e antibióticos ou antifúngicos, se necessário. O ressecamento da mucosa nasal (50%) e oral (40%) também são comuns.⁶ A epistaxe ocorre em, aproximadamente, 30% dos casos.⁶ Olhos secos e blefaroconjuntivite surgem em 25% dos pacientes, sendo controladas com lubrificantes oculares.⁶ Dermatite asteatósica, prurido e descamação da pele são freqüentes(25%), podendo surgir fissuras digitais. ⁶ A fotossensibilidade ocorre em 40% dos casos, por conta da diminuição das camadas do estrato córneo. O eflúvio telógeno pode surgir em até 25% dos pacientes, desaparecendo após o término do tratamento.

As infecções cutâneas por S. aureus podem ocorrer, por causa do aumento de sua colonização, decorrente da redução da produção do sebo. ⁷ Em pacientes atópicos, pode haver a piora da dermatite. Fragilidade ungueal, granulomas periungueais e paroníquias são observados.³

A toxicidade sistêmica dos retinoides pode atingir músculos, ossos, trato gastrointestinal, sistema nervoso central, olhos, ouvidos, tireoide e rins. Primeiramente, alterações ósseas foram observadas em pacientes tratados para distúrbios de queratinização, durante longo período. Após o tratamento com retinoides, frequentemente, é observada dor óssea, contudo sem sequelas. O uso a longo prazo de isotretinoína, em pacientes com acne, não causa alterações ósseas preocupantes, sendo a grande maioria hiperostoses assintomáticas e insignificantes.⁸

A osteoporose tem sido observada com hipervitaminose A e, depois de longo tempo de tratamento com etretinato, mas não com isotretinoína. ⁹ Entretanto, Leachman et al (1999) demonstraram perda de densidade óssea em pacientes, cerca de 4,4%, após 6 meses de uso de isotretinoína, sem que houvesse alterações dos níveis de cálcio, comparados a um grupo controle.¹⁰ As mialgias podem ocorrer, principalmente, em pacientes com atividades físicas rigorosas, algumas vezes, são acompanhadas de aumento da creatinofosfoquinase (CPK).¹¹ Os efeitos no SNC são raros. Sinais individuais de hipertensão intracraniana como náuseas, cefaleia e vômitos são observados ocasionalmente. Síndrome de pseudotumor cerebral é rara e tem como fatores de risco o uso associado de tetraciclina e seus derivados.^3,12 Anteriormente, a associação causal entre a terapia com isotretinoína e depressão, psicose ou suicídio tinha sido sugerida, todavia ainda há dúvidas sobre esta real ligação.^13-15 Quanto aos efeitos colaterais oftalmológicos, além de ressecamento ocular, podem ocorrer: alteração da acuidade visual, diminuição da visão noturna e mudanças na percepção das cores.^16,17 Como efeitos gastrointestinais, citamos constipação intestinal.

Houve relato de casos de piora de doença inflamatória intestinal, durante o tratamento com retinoides.¹⁷ A pancreatite e o hipotireoidismo são mais relacionados a outros retinoides. Toxidade hematológica é mais observada, com o uso de bexacaroteno, e há poucos relatos de casos relacionados com isotretinoína. ¹⁸Reações alérgicas como: urticária, eritema polimorfo e erupções pitiríase rósea like já foram descritas, mas não são comuns. Alterações laboratoriais graças à toxicidade hepática e hematológica, além de dislipidemias, também devem ser avaliadas. Elevações discretas, insignificantes estatisticamente, nos resultados destes testes, ocorrem em quase todos os pacientes e, rapidamente, retornam aos níveis pré-tratamento, após suspensão da droga.^1,5

A medida sérica das enzimas hepáticas e lipídeos é considerada como rotina pela maioria dos médicos, no início e durante o tratamento,¹⁹ porém a frequência da monitorização laboratorial rigorosa tem diminuído, ao longo destes 20 anos de experiência, e ,cada vez mais, enfatizam-se os cuidados com relação aos efeitos teratogênicos e ao uso rigoroso de métodos contraceptivos.²⁰ Estudos recentes mostram que não há necessidade de um seguimento laboratorial nos pacientes, em tratamento com isotretinoína oral.^{19,20,21,22,23}

Uma importância maior tem sido atribuída à elevação dos triglicerídeos,²⁰ porém os estudos revelam dados variados: há relato de elevação de TGO (transaminase glutâmica oxalacética), em cerca de 6% dos casos; e TGP (transaminase glutâmica pirúvica), em 2,5%; colesterol total, em 14%; e triglicerídeos, em 5%.²¹ Outro estudo revela que apenas 1,5% dos pacientes teve os triglicerídeos medidos num valor acima de 400mg%.¹⁹

O impacto psicossocial causado em pacientes portadores de acne severa e de suas cicatrizes torna imprescindível a instituição de um tratamento precoce, seguro e eficiente, para melhorar sua qualidade de vida.

Para quadros de acne mais leves irresponsivos a terapias convencionais, a utilização isotretinoínaainda sofre resistência, por parte de alguns médicos, embora seja uma droga razoavelmente segura, em relação aos efeitos colaterais, quando o paciente é bem monitorado. Com este trabalho, temos o objetivo de avaliar a constãncia nas reações adversas clínicas, secundárias ao uso da isotretinoína, em pacientes com acne vulgar, assim como a gravidade e intensidade das mesmas, além de observar a frequência de alterações laboratoriais e o impacto dessas alterações no manejo dos pacientes.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo de série de casos, no qual foram incluídos 150 pacientes, com diagnóstico clínico de acne, perante os quais foram submetidos a tratamento com isotretinoína oral. O acompanhamento foi realizado no ambulatório de Dermatologia do Centro Integrado de Saúde Amauri de Medeiros (CISAM)/Recife/Brasil.

Periodicamente, os pacientes foram examinados e as avaliações clínicas e laboratoriais feitas antes, após um mês e a cada três meses, até completar o tratamento. Durante as consultas, foram preenchidos questionários, elaborados especificamente para a pesquisa.

Pacientes com menos de quatro consultas mensais foram excluídos do estudo durante o tratamento, ou que perderam o seguimento, após o término do mesmo. A dose média de isotretinoína foi 120/mg/kg, com ajuste de acordo com o peso e evolução clínica, variando de 0,5 a 1mg/kg/dia.

A coleta dos dados foi realizada, através de revisão dos questionários constantes nos prontuários dos pacientes, os quais haviam sido preenchidos pelos médicos assistentes nas consultas, durante o tratamento. Cálculos de prevalência, incidência, média e desvio padrão foram utilizados para análise das variáveis do estudo. Para o processamento dos dados, foi utilizado o aplicativo EXCEL 2000.

RESULTADOS

Dos 150 pacientes estudados, 72 (48%) eram do sexo feminino e 78 (52%) do sexo masculino. A idade variou de 15 a 32 anos, sendo 29% deles menores de 18 anos, 56% com idade entre 18 e 25 anos e 15% maiores de 25 anos (Gráfico 1).

Quanto aos efeitos colaterais cutâneo mucosos da isotretinoína, queilite foi o mais frequente, ocorrendo em 141(94%) pacientes. Em seguida, aparecem xerodermia em 71(47,3%) pacientes e ressecamento de mucosas em 70(46,7%). A descamação palmoplantar surgiu em 31(20,7%) casos, epistaxe em 32(21,3%), blefaroconjuntivite em 48(32%), alopecia em 34(22,7%), fragilidade ungueal em 38(25,3%) e granuloma piogênico em 20(13,3%). Piodermites ocorreram em 29(19,3%) pacientes, sendo 13 casos de furúnculos, 9 de foliculite e 6 de impetigo. Piora inicial importante do quadro acneico ( flare up) ocorreu em 9(6%) dos pacientes (Gráfico 2).

Os efeitos clínicos sistêmicos foram bem menos comuns. A dor osteomuscular foi o mais frequente, ocorrendo em 17(11,3%) casos, seguido de cefaleia em 14(9,3%). Queixas auditivas surgiram em 2(1,3%) pacientes. Taquicardia ocorreu em 1 caso (Gráfico 2). Não houve relatos de outros efeitos sistêmicos clínicos ou psiquiátricos.

Os níveis de colesterol, triglicerídeos, transaminases e fosfatase alcalina foram avaliados, antes do início do tratamento, e em mais dois momentos do acompanhamento. Apesar de apresentarem algumas variações, as taxas não sofreram alterações significativas ao longo do tratamento (Tabela 1 e Gráfico 3).

DISCUSSÃO

Em relação à distribuição, quanto ao sexo, não houve diferenças significativas. A distribuição, quanto à faixa etária, evidenciou que a maioria dos pacientes tinha entre 18 e 25 anos (56%).

A acne é uma patologia que surge, tipicamente, na puberdade e adolescência, e o fato de a maioria dos pacientes, avaliados nesta pesquisa, ter acima de 18 anos pode ser justificado pelas tentativas terapêuticas prévias, sem resposta, além dissso, outro fator a ser considerado é a sua procedência, já que eles são provenientes do sistema público de saúde, onde há dificuldade de acesso a centros especializados e para os quais a isotretinoína só é liberada gratuitamente para acne nos graus 3 ou 4. Corrobora-se a este dado, a falta de informação e o temor podem levar a um início de tratamento mais tardio nestes pacientes avaliados, visto que demonstrou-se receio para com os efeitos colaterais divulgados da medicação.

A peridiocidade dos efeitos colaterais mucocutâneos foi semelhante à da literatura. A queilite ocorreu em 94% dos casos, sendo semelhante à descrita em Sampaio, 2001. Há autores que descrevem queilite em 100% dos pacientes, sendo um marcador de ação do medicamento.¹⁸ A xerodermia e o ressecamento das mucosas ocorreram em 47% dos casos, dados também compatíveis com a literatura6 - conforme descrito na introdução do trabalho. Observa-se que outros efeitos cutâneos mucosos, apresentados pelos pacientes, foram semelhantes aos da literatura. Nenhum dos efeitos citados foi motivo de suspensão da droga, visto que foram controlados com hidratantes labiais e corporais, colírios, avaliações oftalmológicas e orientações. Os pacientes que apresentaram piodermites também não precisaram suspender a droga. Granuloma piogênico ocorreu em 13% dos casos. A exata incidência de granuloma piogênico ou reações granuloma like secundárias ao uso de isotretinoína é desconhecida.24 Foi encontrado um relato de três casos em 66 pacientes(4,5%), tratados com isotretinoína para acne nódulo cística, que desenvolveram resposta granuloma piogênico like, inflamatórias e hemorrágicas em lesões de acne prévias que levaram à suspensão da droga em dois deles e à necessidade do uso de prednisona em todos.²⁴ Os nossos casos não foram severos, não sendo necessária a suspensão do tratamento. Nosso resultado de 13%, talvez tenha sido maior, pois consideramos casos menos exuberantes e que surgiram não só em lesões de acne, mas também em outros locais. Não houve relatos de reações alérgicas como: urticária, eritema polimorfo ou erupção pitiríase rósea like.Quanto aos efeitos sistêmicos, estes ocorreram em poucos casos. Tivemos 14 casos de cefaleia, no entanto nenhum de síndrome de hipertensão intracraniana. As cefaleias não foram motivo para suspensão da droga, em nenhum caso. Apesar dos 48 casos de blefaroconjutivite, não houve relatos de outras queixas visuais, tais como: perda de visão noturna ou de cores ou alterações outras de acuidade visual. Dois pacientes relataram queixas auditivas não especificadas nos questionários. Não há relatos sobre a frequência de hipo ou disacusia, com o uso de isotretinoína. Piora da acuidade auditiva tem sido reportada, com o uso da droga, que inclusive tem persistido, após a suspensão da mesma.¹⁷ Não se sabe o mecanismo pelo qual ocorre e os pacientes devem ser encaminhados para um otorrinolaringologista para avaliação.¹⁷ Não havia descrição de qual a queixa auditiva, nem da severidade da mesma, nos dados colhidos para a pesquisa, no entanto, também, não foram motivo de suspensão da medicação, fato que nos faz pensar que as queixas não eram graves. Dor osteomuscular foi referida por 11,3% dos pacientes. Artralgias e mialgias ocorrem em usuários de retinoides, principalmente, se praticam exercícios físicos intensos. No geral são controladas com analgésicos.³ Mialgias ocorrem em 15% dos casos, segundo dados de literatura¹⁸, sendo compatíveis com os encontrados. Alterações musculares, com aumento de CPK, tem sido descritas em 16 a 51% de pacientes com acne, tratados com isotretinoína.¹¹ Landau et al, em 2001, publicaram um trabalho em que avaliaram a incidência, curso e significância clínica do aumento dos níveis de CPK em pacientes com acne, tratados com isotretinoína. Dos 442 pacientes avaliados, sete pacientes tiveram níveis de CPK acima de 5.000UI/l, dos quais só dois tinham queixa de mialgia. Atividade física ou injeção intramuscular, antes do teste sanguíneo, foi reportada em seis pacientes e os valores de CPK retornaram ao normal, após o término do tratamento. Os autores concluíram que o aumento de CPK, com ou sem mialgia, durante o uso de isotretinoína, é um fenômeno benigno.¹¹ Os níveis de CPK não foram dosados, nos nossos pacientes, e eles foram orientados a evitar exercícios físicos intensos e usar analgésicos, com controle do quadro. De efeitos mais importantes e raros, descrevemos 1 caso de taquicardia, sendo descrito na literatura um caso de taquicardia atrial (confirmada por monitorização por Holter de 24 hs) secundária ao uso da isotretinoína, em um homem de 16 anos, após 1 semana do início da droga, permanecendo assintomático, desde que descontinuada a mesma.²⁵ A relação temporal entre o uso da medicação e os sintomas fizeram os autores sugerirem a relação causal com a droga. Devemos ficar atentos a este possível efeito raro da isotretinoína. Não foi possível colher dados sobre melhor investigação deste paciente, por tratar-se de um estudo retrospectivo. Não houve relato de nenhuma queixa psiquiátrica em nossos pacientes. Este é um fato que preocupa muitos médicos, durante a prescrição de isotretinoína. Como comentado anteriormente, ainda há dúvidas sobre a real relação da droga com tendência à depressão ou suicídio.^13,14 Um estudo de corte, realizado no Canadá, comparou o risco relativo estimado de suicídio entre pacientes com acne, tratados com isotretinoína ou antibióticos orais . O estudo incluiu 7535 pacientes, em uso de isotretinoína, e 14376, em uso de antibióticos orais e não evidenciou associação entre isotretinoína e aumento do risco de suicídio.¹⁴

A análise dos exames laboratoriais mostra uma variação discreta, quase insignificante, das enzimas hepáticas. Da mesma forma, os níveis de colesterol e suas frações, fosfatase alcalina variaram de maneira pouco representativa (Tabela 1, Gráfico 3). Os níveis dos triglicerídeos, por sua vez, variaram em maior proporção, corroborando o que se observa na literatura.²¹ Nenhum dos valores avaliados foi estatisticamente significante e em nenhum dos pacientes, já que a medicação precisou ser suspensa ou ter sua dose alterada.

Os pacientes estudados apresentaram efeitos adversos compatíveis com os da literatura consultada e foram, em sua maioria, controlados com medicações sintomáticas, portanto não sendo, em nenhum dos casos, motivo de suspensão da droga. Efeitos sistêmicos foram raros e por conta das características do nosso desenho ser retrospectivo, de tal forma que tivemos dificuldades em avaliar melhor o paciente, visto que este apresentou taquicardia e a confirmação de sendo secundário à droga, no entanto, serve para reforçar a lembrança deste.

Um outro fator também a ser considerado é o de que nossos pacientes, em sua grande maioria, possuíam acne graus 3 ou 4, de longa data, e, para os mesmos, o ganho com os resultados da medicação superou o desconforto dos efeitos colaterais apresentados. Quanto aos efeitos psiquiátricos, não tivemos nenhum caso. Os níveis de colesterol, triglicerídeos, transaminases, fosfatase alcalina, apesar de apresentarem algumas variações, não sofreram alterações significativas, ao longo do tratamento. Apesar de sua segurança e tolerabilidade, avaliação clínica e laboratorial rotineira e uma boa relação médico-paciente são de fundamental importância para o sucesso do tratamento.

CONCLUSÕES

Diante dos dados analisados e de acordo com o que se observa na literatura, a isotretinoína é uma droga segura e com efeitos colaterais laboratoriais bem tolerados.

O excelente resultado em pacientes tratados com acne moderada e severa supera as alterações bioquímicas e hematológicas a que estão expostos os pacientes tratados.

Enfatizar os efeitos teratogênicos e instituir um método anticoncepcional para as pacientes do sexo feminino deverá ser feito de maneira obrigatória.

A isotretinoína é droga a ser utilizada com segurança, se o acompanhamento for adequado, nos casos de acne vulgar, para os quais os benefícios superam os riscos.

AGRADECIMENTOS

À Sarah Siqueira Pessoa de Melo, pela análise estatística do trabalho.

REFERÊNCIAS

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Endereço para correspondência:
Maria de Fátima de Medeiros Brito
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Acne e dieta: verdade ou mito?

Adilson Costa^I; Denise Lage^II; Thaís Abdalla Moisés^III

^IDermatologista; mestre em Dermatologia pela Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina; coordenador dos Setores de Acne, Cosmiatria, Dermatologia da Gravidez e Pesquisa Clínica em Dermatologia do Serviço de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas) - Campinas (SP), Brasil
^IIEx-Residente em Dermatologia do Serviço de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas) - Campinas (SP), Brasil
^IIIResidente em Dermatologia do Serviço de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas) - Campinas (SP), Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

Nos últimos 50 anos, foram publicados inúmeros estudos com a finalidade de comprovar se a dieta está relacionada à etiologia da acne. Embora existam estudos antigos, que são bem difundidos entre os dermatologistas e negam a associação entre acne e dieta, seu delineamento
científico é pobre. Recentemente, novos artigos demonstraram evidências contrárias às publicações anteriores. Sendo assim, os autores realizaram esta revisão bibliográfica com o intuito de averiguar se a dieta influencia direta ou indiretamente um ou mais dos quatro pilares etiopatogênicos fundamentais da acne: (1) hiperproliferação dos queratinócitos basais, (2) aumento da produção sebácea, (3) colonização pelo Propionibacterium acnes e (4) inflamação.

Palavras-chave: Acne vulgar; Dieta; Índice glicêmico

INTRODUÇÃO

Há muitas décadas, alguns trabalhos tentam confirmar uma teoria antiga, envolta por muitos mitos e crendices populares: a associação entre acne e dieta.^1-3

A acne vulgar é dermatose crônica. Doença do folículo pilossebáceo, ela tem quatro fatores etiopatogênicos fundamentais: hiperprodução sebácea, hiperqueratinização folicular, aumento da colonização porPropionibacterium acnes e inflamação dérmica periglandular. Ocorre em todas as raças, embora seja menos intensa em orientais e negros.^4-6

A prevalência geral da acne varia entre 35% e 90% nos adolescentes; no ocidente, é de 79% a 95% nessa mesma faixa etária.⁷ Observa-se, frequentemente, que a acne acomete 95% dos meninos e 83% das meninas com 16 anos de idade e pode chegar a 100% em ambos os sexos.^8-10 Seu aparecimento e prevalência são maiores entre os pacientes do sexo masculino, graças à influência androgênica.^11,12 É doença que sofre importante impacto genético, o qual se dá, somente, sobre o controle hormonal, a hiperqueratinização folicular e a secreção sebácea.^12,13

Quanto à teoria da associação de fatores ambientais e acne, o sebo talvez seja o componente mais afetado. Nessa situação, um possível estado hiperinsulinêmico, associado à presença secundária do fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1), estimularia a síntese de andrógenos por vários tecidos do corpo, os quais, sabidamente, estimulam a produção de sebo.^3,14

Com base nos dados existentes na literatura, que ligam a acne vulgar à alimentação, os autores escreveram este artigo de revisão a fim de desvendar as incógnitas que permeiam o tema.

Indício nº 1: Obesidade e acne: não é uma questão do quanto, mas do que se come

Embora sem comprovação concreta, muitas pessoas têm a impressão de que acne e obesidade se relacionam. Um grande estudo avaliou 2. 720 militares recrutados por obesidade e acne e notou-se tal associação apenas em dois indivíduos, com idades entre 20 e 40 anos, e nenhuma associação entre os que tinham entre 15 e 19 anos. Isso sugere que a acne, numa população mais jovem, possa estar relacionada a outros fatores além da obesidade e da resistência insulínica. ¹⁵

Em um recente estudo realizado com gêmeos, sendo 458 deles monozigóticos e 1.099 dizigóticos, não houve diferença significativa no quadro de acne entre os gêmeos em relação ao peso, ao índice de massa corporal, aos níveis de colesterol, aos triglicérides e ao nível de glicose no sangue.¹⁶

Com base nos dois trabalhos acima, cabe afirmar: não é o quanto se come, mas o que se come que afeta o quadro de acne.

Indício nº 2: Ocidentalização dietética e o surgimento da acne

Em um estudo no qual se avaliaram mais de 1.200 indivíduos de duas sociedades não ocidentalizadas (os ilhéus Kitavan, de Papua-Nova Guiné, e os povos Ache, do Paraguai), atribui-se a ausência de acne nessas populações ao seu padrão alimentar. Em suas dietas há, substancialmente, baixo índice glicêmico em comparação com as dietas ocidentais.⁷ Em estudos epidemiológicos com a população de esquimós Inuit, detectou-se que os mesmos não apresentavam tal dermatose até a introdução dos hábitos alimentares ocidentalizados.¹⁷

Outros estudos, realizados com populações que viviam em vilas de área rural, como as residentes do Quênia, de Zâmbia e de Bantu, no Sul da África, concluíram que esses povos apresentavam, significativamente, menos acne do que seus descendentes que migraram para os Estados Unidos, ou seja, a partir do momento da ocidentalização destes.^18-20

Com tais achados epidemiológicos, postula-se, então, que, ao contrário da alimentação cultural desses povos, o consumo frequente de carboidrato de alto índice glicêmico pode, repetidamente, expor adolescentes à hiperinsulinemia aguda que, em consequência, influencia no crescimento epitelial folicular, na queratinização e, também, na secreção sebácea.⁷

Indício nº 3: Nutrição como acelerador da maturação sexual e desencadeante da acne

A melhora da nutrição populacional tem sido associada à maturação sexual precoce e ao desenvolvimento da acne em jovens. Estudos demonstram que adolescentes com hábitos de ingestão de alimentos com baixo índice glicêmico apresentam atraso na menarca, semelhante ao que ocorre em atletas e bailarinas. ²¹ Em 1970, a primeira menarca ocorria por volta dos 12 anos, ao passo que, em 1835, era em torno dos 16 anos de idade.²²

Em um estudo de coorte longitudinal, com duração de cinco anos, em que foram incluídas 871 meninas, concluiu-se que o quadro comedoniano grave foi mais prevalente em meninas com menarca precoce e com altos níveis de diidroepiandrosterona. ²³ Demonstrou-se, também, que a precocidade do desenvolvimento da acne comedoniana pode ser o melhor preditor, no futuro, da gravidade da doença. A prevalência e o prognóstico da acne se correlacionam com a maturação sexual. Embora Cordain et al.⁷ não tenham relatado nada a esse respeito, poderiam os indivíduos de Kitavan ou Aché não apresentar acne devido à maturação sexual mais tardia, secundária ao padrão alimentar ortodoxo a que os mesmos estão sujeitos?²⁴

Indício nº 4: Influência da hiperinsulinemia na concentração de andrógenos e na produção sebácea

A hiperinsulinemia, por meio do aumento dos níveis de andrógenos, estimula a produção sebácea, que tem papel fundamental na acne. Uma restrição calórica extrema diminui drasticamente a taxa de excreção sebácea, a qual se reverte com a adoção de uma dieta normal.²⁵

A hiperinsulinemia influencia a concentração circulante do IGF-1 e da proteína ligadora do fator de crescimento semelhante à insulina-3 (IGFBP-3), os quais agem diretamente na proliferação dos queratinócitos e na apoptose. Em um estado hiperinsulinêmico, elevam-se as taxas de IGF-1, enquanto se diminui a de IGFBP-3, levando a um desequilíbrio que culmina na hiperproliferação dos queratinócitos.²⁶ O IGF-1 parece mediar fatores comedogênicos, como andrógenos, hormônio de crescimento e glicocorticóides. Em estudo humano, demonstrou-se que o andrógeno endógeno aumenta os níveis séricos de IGF-1, assim como os de IGF-1 aumentam os de andrógenos; estabelece-se, então, um círculo vicioso que, em última instância, acarreta um aumento na produção de sebo.^27,28

Indício nº 5: O leite como estímulo à acne

Uma exceção à evidência da dieta de alto índice glicêmico é a ingestão de derivados do leite. Apesar de possuírem baixo índice glicêmico, eles induzem, paradoxalmente, ao aumento dos níveis de IGF-1, favorecendo o surgimento e/ou agravamento da acne, o que particularmente maior quando da ingestão de leite desnatado. Isso demonstra que essa associação não se deve ao conteúdo de gordura no leite, reforçando a teoria dos níveis de IGF-1.^27,28

Além do poder acnegênico por meio do IGF-1, o leite contém estrógeno, progesterona, precursores andrógenos (como androstenediona e sulfato de diidroepiandrosterona) e esteroides 5a-redutase-dependentes (como 5a-androstenediona, 5a-pregnonadiona e diidrotestosterona), alguns dos quais estão implicados na comedogênese.²⁹

O leite é enriquecido de outras moléculas bioativas que agem na unidade pilossebácea, tais como glicocorticoides, fator de transformação de crescimento-β (TGF-β), peptídeos hormonais semelhantes à tireotropina e compostos semelhantes a opiáceos. Especula-se que o processamento do leite desnatado altere a biodisponibilidade dessas moléculas bioativas ou a interação das mesmas com as proteínas de ligação. Sendo assim, é possível que o balanço dos constituintes hormonais do leite desnatado esteja alterado, culminando em maior comedogênese.²⁹ Além disso, para simular a consistência do leite integral, proteínas do soro do leite, especialmente, a a-lactoalbumina, são acrescentadas à fórmula do leite desnatado e com baixo teor de gordura, o que também parece desempenhar papel importante na comedogênese.^27,28

É sabido que a ingestão de iodo pode exacerbar a acne. Outro argumento que ajuda a reforçar a hipótese da associação entre o consumo de leite e o quadro de acne é a de que o iodo contido no leite pode estar envolvido na etiologia dessa dermatose:³⁰ ele é decorrente da suplementação da dieta oferecida aos animais e do uso de soluções à base de iodo nos equipamentos de ordenha. ³¹

O que ajuda a reforçar a relação do conteúdo iodínico do leite com a acne é o resultado de um estudo em que 1.066 adolescentes foram avaliados por meio de questionário cujo objetivo era determinar se os níveis de iodo encontrados na água ou no sal podem afetar a prevalência ou a gravidade da acne. A população escolhida habitava três regiões distintas da Carolina do Norte: costeira, montanhosa e uma intermediária. Conclui-se que, nos pacientes que viviam na região costeira, com hábitos de maior consumo de sal, a prevalência de acne grave (cística e que evoluía para cicatrizes) foi maior.³²

Recomenda-se, portanto, como parte fundamental à terapêutica da acne, que se evite a ingestão de laticínios e carboidratos com alto índice glicêmico, pois, assim, postula-se conseguir diminuir os níveis de IGF-1, o qual age, sinergicamente com a diidrotestosterona, na unidade pilossebácea de indivíduos geneticamente predispostos.³³

Indício nº 6: Evidência corroborativa entre o metabolismo da insulina e a acne

Acne é uma das características clínicas da síndrome do ovário policístico (SOP), que cursa, frequentemente, com obesidade, hiperinsulinemia, resistência à insulina e hiperandrogenismo. Tais pacientes apresentam altos níveis de andrógenos, IGF-1 e baixa concentração das globulinas ligadoras aos hormônios sexuais (SHBG).³

Tanto a insulina quanto o IGF-1 estimulam a síntese de andrógenos ovariano e testicular; além disso, inibem a síntese hepática das SHBG e, portanto, aumentam a biodisponibilidade dos andrógenos teciduais circulantes. Altas concentrações de andrógenos, insulina e IGF-1 podem estar associadas com a acne da mulher adulta.³

Os níveis de andrógeno podem ser minimizados pela diminuição da resistência à insulina, seja pela perda de peso, seja pelo uso de medicamentos. A metformina e a pioglitazona não apenas diminuem a resistência à insulina, mas, também, reduzem os níveis de hormônio adrenocorticotrópico, estimulador de andrógenos nas mulheres com SOP; a correção dessas alterações fisiológicas pode ser terapêutica nos pacientes com acne.^33,34

Indício nº 7: Benefício clínico da acne com dieta de baixo índice glicêmico

O mecanismo preciso pelo qual o índice glicêmico influencia a composição do sebo é desconhecido. Sabe-se que, para sintetizar lípides, as glândulas sebáceas precisam de energia, que pode ser adquirida pela betaoxidação dos ácidos graxos e/ou pelo catabolismo da glicose.³⁵ Para Downine e Kaealey, o padrão de síntese de lipídios é mantido pelo glicogênio endógeno, um importante provedor de NADPH para a síntese de triglicérides. Assim, é possível que a ingestão de alimentos com baixo índice glicêmico possa alterar os estoques de glicogênio nas glândulas sebáceas, podendo ser fator limitante na lipogênese sebácea.^35,36

Supõe-se que alimentos com baixo índice glicêmico influenciem a composição sebácea por meio de efeitos metabólicos e/ou, secundariamente, dos níveis hormonais de testosterona livre e andrógenos. Evidências demonstram que a dieta à base de baixo índice glicêmico pode diminuir os estoques de glicogênio nos tecidos corporais (músculo e fígado), sendo fator limitante na lipogênese sebácea. Além disto, essa dieta pode reduzir a biodisponibilidade da testosterona e a concentração do sulfato de diidroepiandrosterona. Como a produção de sebo é controlada pelos andrógenos, a redução dos mesmos pode alterar a composição sebácea.³⁷

Como será visto no Indício nº 8, pressupõe-se que uma dieta de baixo índice glicêmico altere a relação entre os ácidos graxos monoinsaturados (Mufas) e saturados (SFAs), havendo um mecanismo protetor contra a acne.³⁷

Supõe-se, assim, que a alimentação com baixo índice glicêmico possa influenciar a produção sebácea via modulação sincronizada de andrógenos e dos estoques de glicogênio, conforme demonstrado na figura 1.^7,35-41

O contraponto desta teoria é um único estudo publicado, de Kaymak,⁴² que mostrou que o índice glicêmico da dieta, o peso glicêmico e os níveis de insulina não têm papel na patogênese da acne dos pacientes jovens. Porém, tal estudo é muito criticado, pois é o único que vai na contramão do posicionamento dos estudiosos do assunto.

Indício nº 8: Antiacnegicidade mediante a modulação dietética do metabolismo de ácidos graxos

O sebo humano é composto, principalmente, por triglicérides (40%-60%), cerídeos (19%-26%), escaleno (11%-15%) e pequena quantidade de colesterol e éster de colesterol.^43-45 Presume-se que a fração de triglicérides do sebo seja responsável pelo desenvolvimento da acne.^46,47 Bactérias podem hidrolisar os triglicérides sebáceos, ⁴⁸ liberando ácidos graxos que podem penetrar na parede folicular e ser incorporados ao metabolismo da epiderme ao redor. Contudo, o efeito hiperqueratósico pode não ser característica de todos os ácidos graxos, como sugere recente evidência de que apenas os Mufas estimulam mudanças morfológicas, o que não é visto com os SFAs.³⁷

Os Mufas são compostos, principalmente, por ácido sapiênico (16:1 ∆6), que provém da ∆6 desaturação do ácido palmítico (16:0), um ácido SFA.⁴⁹ A expressão da ∆6-desaturase e o resultante acúmulo de ácido sapiênico no sebo parecem ser fatores importantes na lipogênese sebácea.^50,51 Apoio para essa associação surgiu da observação de que ratos com deficiência da expressão ∆9-desaturase, que é equivalente à ∆6-desaturase em humanos, apresentavam hiploplasia de glândulas sebáceas.⁵²

Recentemente, demonstrou-se que a aplicação tópica de ácidos graxos insaturados induz à queratinização anormal e à hiperplasia epidérmica. Em contraste, os triglicérides e os SFAs não afetaram a morfologia da pele. Além disso, os ácidos graxos insaturados aumentaram a concentração de cálcio nos queratinócitos, tanto in vivoquanto in vitro.⁴⁶ Esses resultados sugerem que os ácidos graxos insaturados possam aumentar a concentração de cálcio nos queratinócitos, culminando na queratinização folicular anormal.⁴⁶

Posteriormente, um estudo confirmou a teoria de que os Mufas são, realmente, os ácidos graxos culpados pela queratinização anormal e hiperplasia epidérmica. Voluntários clínicos foram divididos em dois grupos: um ingeriu dieta com baixo peso glicêmico e o outro foi orientado a incluir carboidratos regularmente nas refeições. O primeiro grupo demonstrou melhora significativamente maior no total de lesões quando comparado ao grupo-controle. Embora não se tenha detectado um efeito da intervenção dietética na saída do sebo ou na composição individual dos ácidos graxos, observou-se aumento da relação SFA/Mufa. É interessante observar que essas mudanças se correlacionaram com a melhora na acne, sugerindo que a desaturação dos ácidos graxos possa ter um papel no desenvolvimento da acne.³⁷

Embora os ácidos graxos essenciais (AGE), principalmente, o ácido linoleico, desempenhem papel importante na fisiopatogenia da acne, um estudo-piloto com utilização de uma suplementação dietética com 3g diários de AGE (ácidos linoleico, linolênico e gamalinolênico), por três meses, não resultou em melhora clínica da acne. Entretanto, houve redução quantitativa do tamanho das glândulas sebáceas, visualizada por biópsias cutâneas com punch, após três meses ininterruptos de uso do produto, o que sugere um possível benefício desses produtos com o ajuste da dose e o tempo de terapêutica.⁵³

Um bom indício para a utilização de uma dieta rica em ácidos graxos é o fato de que a alimentação é bem conhecida por ser um modulador da resposta inflamatória sistêmica. Um dos mais importantes fatores dietéticos que influenciam a inflamação é a ingestão relativa de ácidos graxos poliinsaturados (Pufas) ω-6 e ω-3.⁵⁴ A dieta ocidental típica mantém concentração significativamente maior de ω-6, à custa de menor concentração de ω-3, por causa da predominância de ω-6 na maioria dos óleos vegetais e alimentos processados feitos com esses óleos. ⁵⁴

Com base nessa evidência, Kris-Etherton observou que a taxa de ω-6/ω-3 é de 10:1 nas dietas ocidentalizadas e de 2:1 a 3:1 nas não ocidentalizadas.^55,56 O consumo de dieta com Pufa ω-3 pode ser terapêutico devido à sua capacidade de suprimir a produção de citocinas inflamatórias. Isso é visto na ingestão suplementar de ácidos graxos ω-3, a qual demonstra suprimir IL-1β,^57-60 IL-1α,^57-62, fator de necrose tumoral-α,^57-62 IL-6,^58,60,62 e IL-8.⁶² A supressão de IL-1α pela dieta com ω-3 pode influenciar positivamente a diferenciação dos corneócitos pela prevenção ou atenuação da hipercornificação que ocorre durante a microcomedogênese.⁵⁹

Indício nº 9: Papel protetor de uma dieta rica em zinco e vitamina A

Por longo tempo, vitamina A e zinco têm seu uso difundido e protegido por vários autores no tratamento da acne, por seus respectivos efeitos inibidores na comedogênese.⁶³ Tal benefício foi rejeitado por muito tempo, até que Michaëlsson⁶⁴ realizou um estudo na tentativa de provar o efeito benéfico da vitamina A e do zinco na acne. Realizou-se análise das concentrações sanguíneas de proteína ligadora do retinol (o retinol, em última análise, provém do metabolismo tecidual da vitamina A ingerida na dieta) e de zinco em 173 pacientes com acne e em grupo-controle. Os pacientes com acne revelaram níveis inferiores de ambos e estes eram menores ainda nos que apresentavam acne grave. Tal achado, portanto, confirma o papel relevante da vitamina A e do zinco na etiologia da acne.

Outro dado notório, que substancia tal relação, é o fato de que dietas com baixos teores de zinco pioram ou ativam a acne, especialmente, com reações pustulosas. Tal situação é observada em diversos relatos de exacerbação da acne com administração de dieta parenteral com baixos teores de zinco.⁶⁵

Indício nº 10: Chocolate – um inocente equivocadamente culpado?

Chocolate tem sido especialmente incriminado como fator agravante no quadro de acne. Pacientes referem, com frequência, o surgimento de pústulas após poucos dias da ingestão de tal alimento.⁴⁴ Por esse motivo, muitos nos procuram em nossos consultórios, cobrando-nos uma posição científica a respeito. O que dizer, então?

Em 1969, 65 indivíduos foram submetidos à ingestão diária de uma barra de 112 gramas de chocolate, rica em licor de chocolate e manteiga de cacau, por quatro semanas; após esse período, trocava-se o regime por barra-controle, de mesmo peso, sem licor de chocolate e manteiga de cacau, por mais quatro semanas. As lesões foram classificadas no início e no final do estudo em três categorias: pioradas (as lesões aumentaram em 30% no final do estudo), melhoradas (lesões diminuíram em 30% no final do estudo), inalteradas (as lesões se modificaram menos de 30%). Como não houve diferença significante entre ingestão das barras de chocolate e das barras-controle nas três categorias de classificação das lesões, os autores concluíram que "a ingestão de grandes quantidades de chocolate não interfere no curso da acne vulgar ou na composição do sebo".¹

Para Cordain et al.,³ o estudo acima faz uma conclusão equivocada. Na barra-controle, o cacau, na forma de manteiga e licor, foi substituído por gordura vegetal hidrogenada (28% do peso). Além do mais, tanto a barra modificada quanto a barra-controle apresentavam altas concentrações de sucrose (53% e 44,3% do peso, respectivamente), o que predispõe à hiperglicemia e à insulinemia, fatores envolvidos no mecanismo de desenvolvimento de acne. Logo, para esses autores,³ o resultado do estudo não pode generalizar e pressupor que o chocolate não está associado à acne, já que, na sua manufatura, estão incluídos outros ingredientes que poderiam estar implicados na etiologia da acne.

Em outro estudo, conduzido por Anderson,² pacientes que diziam não tolerar ingestão de chocolate, por piorar o seu quadro acneico, foram selecionados. Tais pacientes fizeram ingestão de grande quantidade de chocolate por sete dias consecutivos e nenhuma modificação na quantidade ou qualidade da acne foi notada. Infelizmente, nenhuma contagem de lesão pré-experimental ou pós-experimental foi relatada, não houve grupo-controle nem análise estatística do estudo e, em comparação com o estudo de referência, o tempo de análise de ingestão de chocolate foi muito reduzido (uma e quatro semanas, respectivamente).

Embora com conclusões disparatadas, a teoria da relação da acne com o chocolate é quase que totalmente confirmada pelos achados clínicos obtidos por estudos bem desenhados e conduzidos com excelência por grupos de estudos em nutrição e nutrologia.

Em um estudo realizado por cientistas australianos, comparou-se o perfil plasmático após a ingestão de alimentos à base de chocolate com os mesmos alimentos sem esse produto. Surpreendentemente, detectou-se um aumento na insulinemia pós-prandial em adultos jovens magros que fizeram uso dos produtos achocolatados (média 28% maior); os maiores índices ocorreram com o leite achocolatado (média 48% maior que o leite não achocolatado) e com os enriquecidos com chocolate negro, em comparação com o branco (13% maior).⁶⁶

A explicação para os achados do grupo australiano pode ser o fato de que o chocolate é rico em compostos biologicamente ativos, como cafeína, teobromina, serotonina, feniletilamina, triglicérides e ácidos graxos canabioides-like, os quais aumentam a secreção, bem como a resistência periférica à insulina. ^67,68 Além disso, os aminoácidos presentes no chocolate (como a arginina, a leucina e a fenilalanina) são extremamente insulinotrópicos quando ingeridos com carboidratos;^69,70 outros aminoácidos (valina, lisina e isoleucina), encontrados em outros tipos de alimentos, principalmente, os ricos em lactose, podem gerar, também, tal comportamento plasmático.⁷¹

Com base no exposto acima, não seria impertinência sugerir que a ingestão de alimentos à base de chocolate pode, sim, ter relação com o quadro clínico da acne vulgar. Um dado relevante merece ser ressaltado: as barras de chocolate comerciais, especialmente, as que apresentam teor lácteo elevado, têm grandes quantidades de carboidratos (açúcares refinados, portanto, possuem elevado índice glicêmico), os quais aumentam as taxas plasmáticas pós-prandiais de IGF e da proteína ligadora de IGF (IGFBP), assumindo, também, um perfil insulinotrópico. ^{3,26-29,33,71,72} Aos que se convenceram do papel comedogênico dos alimentos com alto índice glicêmico fica a sugestão de observar.

CONCLUSÃO

Nos últimos 37 anos, muitos estudos foram realizados sobre a influência da dieta na patogênese da acne, com indícios de que a alimentação, de fato, pode influenciar o quadro dessa dermatose.⁷³ No entanto, faz-se necessária a publicação de estudos intervencionistas, randomizados, com grupo-controle, duplo-cego, nos quais se avaliem múltiplos fatores nutricionais.

Como ponto de partida, preocupados em detectar a influência do padrão alimentar sobre a acne vulgar, há uma tendência a testar hábitos alimentares de povos não ocidentalizados que, sabidamente, não têm acne.^17-20,32Em seus padrões alimentares, não se encontram alimentos processados, laticínios, açúcares e óleos refinados, sendo eles à base, principalmente, de alimentos frescos, frutas, vegetais, carne, frango e frutos do mar grelhados.^17-20,32

Com base nos recentes relatos científicos, uma afirmação vem se tornando cada vez mais aceita: há menor incidência de acne em sociedades não ocidentalizadas, que é aumentada quando da adoção de dietas ocidentais. Portanto, parece aos autores deste estudo que fatores étnicos não são os únicos implicados na etiologia da acne, reforçando a hipótese dessa relação.⁷

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Endereço para correspondência:
Adilson Costa
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Mulheres adultas com acne apresentam maior risco de elevação de triglicerídeos ao uso de isotretinoína oral

Juliano Vilaverde Schmitt^I; Mariana Tavares^II; Felipe Bochnia Cerci^III

^IEspecialista; médico dermatologista do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba - Curitiba (PR), Brasil
^IIMédica estagiária da Fundação Pró-Hansen (FPH) - Curitiba (PR), Brasil
^IIIMédico residente da Fundação Pró-Hansen (FPH) - Curitiba (PR), Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

A isotretinoína apresenta restrições relacionadas a efeitos no perfil lipídico. Revisaram-se 90 pacientes tratados, em busca de fatores predisponentes a essas alterações. Houve elevação significativa do colesterol e triglicerídeos. Os pacientes em que estes últimos mostraram essa alteração foram, em sua maioria, do sexo feminino, predileção que não ocorria com as alterações iniciais. Mulheres com acne persistente talvez representem população de risco para tais efeitos colaterais.

Palavras-chave: Acne vulgar; Hiperlipidemias; Isotretinoína; Mulheres; Retinoides

A acne é uma das principais queixas na clínica dermatológica e, apesar de ser autolimitada, na maioria dos casos, causa significativo impacto psicossocial, além de, potencialmente, deixar cicatrizes inestéticas permanentes.¹ A isotretinoína oral (ITO) é reconhecida como a única medicação capaz de abortar essa patologia, porém apresenta restrições relacionadas, principalmente, a efeitos hepáticos e mudanças no perfil lipídico, além da teratogenicidade.^2,3 Na clínica diária, apesar de raramente ser motivo de interrupção do uso dessa medicação, a elevação dos triglicerídeos (TG), não raro, gera preocupação, levando à redução das doses utilizadas até a normalização laboratorial. Em vista disso, realizou-se uma breve revisão dos tratamentos efetuados na Fundação Pró-Hansen, sediada em Curitiba (PR), na busca de fatores que pudessem indicar a predisposição a alterações de lipídeos séricos após início do uso da ITO.

Revisaram-se, retrospectivamente, os dados constantes nos prontuários médicos dos pacientes aos quais foi indicado ITO para o tratamento de acne, entre 2005 e 2009, naquela fundação. Avaliaram-se: a idade de início do uso da medicação, o tempo de evolução da acne, o sexo, o peso, a dose prescrita durante a realização dos exames de lipídeos séricos, a presença de outras patologias, a utilização de outras medicações, o grau clínico da acne no momento da indicação da ITO, os valores séricos do colesterol total (CT) e TG antes do início da medicação e os maiores valores dos respectivos lipídeos registrados no prontuário médico em até nove meses após o início da medicação. Foram considerados anormais valores de TG maiores que 150mg/dl e CT maiores que 200mg/dl. Nas análises bivariadas, utilizaram-se os testes exato de Fischer, qui-quadrado, T de Student e Mann-Whitney, dependendo do tamanho da amostra e da anormalidade das distribuições, segundo o teste de Lilliefors (p<0,05). Realizou-se análise de covariança (Ancova) tomando-se como variável dependente os maiores valores de TG registrados durante o tratamento e considerando-se apenas os pacientes sem dados faltantes em todas as variáveis incluídas no modelo - sexo, idade, dose diária por peso de ITO e valores prévios de TG.

Incluíram-se no estudo 90 tratamentos, havendo cinco retratamentos (6%). A idade mediana foi 19 anos, com quatro anos de doença, sendo 66% homens. A dose mediana por peso foi de 0,60mg/kg/dia, sendo significativamente superior para as mulheres. O grau clínico mais comum foi o III, sendo o grau IV mais frequente nos homens e o grau II, nas mulheres. Do mesmo modo, as mulheres apresentaram idades maiores ao início do tratamento (Tabela 1).

Houve diferença significativa, antes e depois da medicação, nas seguintes medidas: CT (152[32] x 174[39]mg/dl; médias[DP]; p<0,01 - T de Student) e TG (72[42] x 102[92]mg/dl; medianas[DIQ]; p<0,01 - Wilcoxon). Entre os que apresentavam índice normal de TG, inicialmente, 28% desenvolveram alteração, o que ocorreu com 13% para o CT.

Os pacientes com TG e CT alterados durante o tratamento eram, em sua maioria, do sexo feminino, o que não ocorria em relação às anormalidades prévias ao início da ITO. A diferença entre os gêneros quanto à frequencia dos TGs alterados durante o tratamento se manteve, ao se analisarem apenas os pacientes com idades acima de 17 anos, porém não foi significante no subgrupo dos mais jovens (Tabela 1). Em análise multivariada por Ancova observou-se correlação positiva dos valores máximos de TG registrados durante o tratamento com os valores iniciais (p<0,01) e com o sexo feminino (coeficiente=32,37; p=0,04). A última associação pareceu reforçar-se ao se analisarem apenas os pacientes com mais de 17 anos de idade (coeficiente=49,51; p=0,02).

Os dados corroboram observações prévias sobre os efeitos da ITO nos lipídeos séricos, indicando que os valores iniciais são os maiores determinantes dos alcançados durante o tratamento, mas sugerem maiores elevações nas mulheres com acne.^2,4 As mulheres apresentaram quadro mais tardio, representando, possivelmente, acne da mulher adulta em parte dos casos. Talvez as mulheres com acne persistente representem uma população mais suscetível a tais efeitos da ITO. Sabe-se que os receptores nucleares de retinoides RXR atuam no controle metabólico celular, já tendo sido implicados na síndrome metabólica e no desencadeamento da síndrome dos ovários policísticos.^5,6 Rodondi et al. identificaram uma propensão ao desenvolvimento da síndrome metabólica em pacientes que tiveram elevação pronunciada de TG durante o uso de ITO, sugerindo a participação de fatores genéticos.⁷ Essas correlações podem ajudar a explicar a aparente propensão feminina à elevação de TG identificada no presente trabalho, em particular, nas mulheres adultas com acne persistente. A possível obtenção errática dos dados inerente a estudos retrospectivos pode ter interferido nos resultados; além disso, este estudo não conseguiu avaliar o papel dos anticoncepcionais hormonais, frequentemente utilizados em conjunção com a ITO, nas alterações laboratoriais identificadas. De qualquer forma, novos estudos com desenhos mais robustos devem considerar e investigar a observação aqui apresentada.

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Endereço para correspondência:
Juliano Vilaverde Schmitt
Rua Estados Unidos, 1.454 - Ap. 1.202 - Bacacheri
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