O relativo a 254 casos
Prognostic factors of meningococcic meningitis: a study of 254 cases
Tercílio Luiz Turini; José Luís da Silveira Baldy; Joselina do Nascimento Passos; Paulo Kiyoshi Takata
Do Departamento de Clínica Médica do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Londrina — Caixa Postal 2111 — 86100 — Londrina. PR — Brasil
RESUMO
Analisa-se, em relação a 254 casos de doença meningocócica, a variação da letalidade sob a influência dos seguintes fatores que, segundo a literatura, agravam-lhe o prognóstico: grupos de idade extrema, tempo curto de história antes da admissão, presença de púrpuras e/ou petéquias na admissão, ocorrência de choque ou de coma, número de leucócitos normal ou diminuído no sangue periférico na admissão, líquido cefalorraquidiano normal na admissão, número de leucócitos normal ou diminuído no sangue periférico na admissão, número de leucócitos menor que 100/mm3, proteinorraquia maior que 300 mg/dl, ou glicorraquia menor que 10 mg/dl, no líquido cefalorraquidiano colhido na admissão. Dentre esses fatores, aqueles para os quais se demonstrou influência estatisticamente significativa sobre a letalidade foram: 1) idades extremas: maior letalidade em crianças com menos de um ano de idade e em adultos com mais de 40 anos; 2) tempo de história, antes da admissão hospitalar, menor que 48 horas; 3) presença de coma ou 4) choque na admissão; 5) número de leucócitos, no sangue periférico colhido na admissão, igual ou menor que 10.000/mm3. A combinação desses fatores evidenciou que, quanto maior o número deles associados, mais alto o índice de letalidade.
Unitermos: Meningite meningocócica, Londrina, PR, Brasil. Prognósticos. Mortalidade.
ABSTRACT
Two hundred and fifty-four cases of acute meningococcic meningitis at the hospital of the University of Londrina, Paraná (Brazil), between 1972 and 1976, were analyzed to determine the lethality of nine prognostic factors, which, according to literature, are said to aggravate the prognosis, namely: age, the period of time the patient has had the disease before admission, petechial and purpuric lesions of the skin, shock, coma, reduced number of leucocytes in peripherical blood, normal cerebrospinal fluid (c.s.f.) on admission, leucocyte number in c.s.f. lower than 100/mm3, protein concentration in c.s.f. higher than 300 mg/dl and glucose concentration in c.s.f. lower than 10 mg/dl (all in c.s.f. obtained upon admission). The following prognostic factors significantly influenced the mortality rate for this disease: 1) extreme ages — greater lethality in children under one year of age and in adults older than 40; 2) if the patient showed signs of the disease less than 48 hours before admission; 3) patient in coma upon admission, or; 4) in a state of shock; 5) leucocytes numbering 10,000/mm3 or lower in peripherical blood obtained upon admission. The combination of these factors showed that the greater the number of associated factors, the higher the mortality rate.
Uniterms: Meningitis, meningococcic, Londrina, PR, Brazil. Prognosis. Mortality.
INTRODUÇÃO
No período de 1971 a 1975, a doença meningocócica assumiu caráter epidêmico em várias cidades de diversos estados brasileiros 1,4,7,11,12. No Município de Londrina, Paraná, o índice de morbidade, na epidemia que se desenvolveu de 1973 a 1975, alcançou a média anual de 84,7 casos por 100.000 hab., contra 10,0 casos por 100.000 hab., observados no período não epidêmico de 1965 a 1972 11.
Nos anos epidêmicos de 1973 a 1975 foram internados na Enfermaria de Doenças Transmissíveis do Hospital Universitário de Londrina 689 casos de meningites purulentas, 242 dos quais com etiologia meningocócica comprovada. Em relação a 226 pacientes, durante esse período epidêmico, tivemos a oportunidade de estudar aspectos clínicos, laboratoriais e epidemiológicos da doença meningocócica, relatados em outra publicação 1. No presente trabalho, realizamos uma análise de vários fatores implicados no prognóstico da doença meningocócica, em relação a 254 casos que atendemos durante os anos de 1972 a 1976.
Se bem que ab initio a doença meningocócica deva sempre ser considerada de muita gravidade, demonstrou-se que diversos fatores pioram seu prognóstico 8,13,15,18,19,23: idades extremas, presença na admissão de púrpuras e/ou estado de coma e/ou choque, hipertermia acentuada na admissão, tempo de história menor que 24 horas à internação, contagem leucocitária baixa ou normal no sangue periférico, velocidade de hemossedimentação normal ou baixa, trombocitopenia, ausência de alterações no líquido cefalorraquidiano (LCR), glicorraquia muito baixa ou proteinorraquia muito aumentada no LCR colhido na admissão. Avaliamos, neste estudo, o significado da influência de alguns desses fatores sobre a letalidade, em nossa causuística.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram internados 254 casos de doença meningocócica na enfermaria de Doenças Transmissíveis do Hospital Universitário de Londrina, Paraná, no período de fevereiro de 1972 a outubro de 1976; 242 desses doentes foram atendidos durante o período epidêmico de 1973 a 1975. O diagnóstico etiológico foi confirmado em todos os pacientes pela bacterioscopia (diplococos gram-negativos intracelulares) e/ou cultura do LCR e/ou de sangue. A doença meningocócica aguda foi diagnosticada sob uma de suas formas clínicas: meningite purulenta isolada, meningococcemia e meningite purulenta associada com meningococcemia. O diagnóstico de meningite purulenta era efetuado com base no quadro clínico e nas alterações do LCR21, enquanto o de meningococcemia era feito a partir de dados clínicos, quando havia presença de petéquias e/ou púrpura em pacientes com infecção meningocócica comprovada.
Em todos os casos o LCR foi colhido por punção lombar ou suboccipital, preferindo-se esta, invariavelmente, no primeiro exame. A bacterioscopia (coloração de Gram) era realizada tão logo o LCR chegava ao laboratório, onde se fazia contagem de células e o LCR era semeado em ágar-sangue e tioglicolato fluido para cultura. Para a hemocultura, 5 ml de sangue eram semeados em ágar-sangue e ágar-chocolate. Quantidade suplementar de sangue era colhida para outros exames, na admissão: hemograma, velocidade de hemossedimentação, contagem de plaquetas e dosagem de mucoproteínas e fibrinogênio séricos.
A colheita do LCR era efetuada na admissão e repetida de quatro em quatro dias, até sua normalização completa. Considerava-se o LCR normalizado, para fins de alta hospitalar, quando o número de leucócitos, todos linfócitos e monócitos, era menor que 30/mm3, e quando a glicorraquia alcançava concentração de 60 mg/dl ou mais, e a proteinorraquia era de 45 mg/dl ou menos.
Quando não havia suspeita clínica da participação etiológica de microrganismos habitualmente não sensíveis à penicilina G e à ampicilina, todos os doentes com meningite purulenta eram inicialmente tratados com uma associação desses antibióticos. Tão logo o estudo bacteriológico demonstrava a etiologia meningocócica, a ampicilina era suspensa. Empregavam-se doses diárias de 6 a 24 milhões de unidades/dia de penicilina G cristalina, de acordo com a idade do paciente, dividindo-se o total em 6 ou 4 aplicações endovenosas, com intervalos de 4 ou 6 horas, no gotejador ou na "borracha do soro". A ampicilina era prescrita na dose de 300 a 400 mg/kg/dia para crianças, e 8 g/dia para adultos, dividindo-se o total em 4 ou 6 injeções endovenosas, com intervalos regulares. Esse esquema terapêutico era mantido até a normalização do LCR. Havendo sinais clínicos de choque, incluía-se no esquema o uso endovenoso de hidrocortisona (50 a 200 mg/kg/dia), acrescentando-se heparina (1 a 2 mg/kg/dose, de 4 em 4 horas, por via endovenosa), quando se firmava o diagnóstico de coagulação intravascular disseminada, com base na ocorrência de púrpuras, plaquetopenia e/ou hipofibrinogenemia. A todos os lactentes com meningite e aos doentes de outros grupos de idade, quando havia relato de convulsão anterior ou ocorrência de crise convulsiva durante a internação, era prescrita associação de hidantoinato e fenobarbital, por via oral ou parenteral. A dexametasona, com vista a seu efeito anti-inflamatório e antiedematoso cerebral, foi utilizada em apenas 60 pacientes, como parte de um estudo controlado para avaliação do seu efeito no esquema terapêutico de meningites purulentas 14.
Foi analisada a influência, sobre a letalidade, de nove fatores, considerados como de mau prognóstico na literatura8,13,18,23: grupo de idade, tempo de história antes da internação, presença de choque ou de estado de coma na admissão, número de leucócitos normal ou diminuído no sangue periférico colhido na admissão, LCR normal na admissão, número de leucócitos menor que 100/mm3, proteinorraquia maior que 300 mg/dl ou glicorraquia menor que 10 mg/dl, no LCR da admissão. Também se analisou a influência do sexo e da procedência (urbana ou rural) sobre a letalidade.
Os pacientes foram distribuídos segundo grupo de idade, sexo, procedência (urbana ou rural) e tempo de internação hospitalar. A análise estatística dos dados obtidos foi efetuada com o teste do c2, com significância em nível de 5%.
RESULTADOS
Dos 254 pacientes com doença meningocócica, 119 eram do sexo masculino e 135 do sexo feminino. Ocorreram 26 óbitos (taxa de letalidade de 10,2%), 12 (10,0%) dos quais do sexo masculino e 14 (10,3%) do feminino. Não houve diferença significativa, em relação aos sexos, quanto à prevalência da doença meningocócica e sua letalidade.
Quanto à procedência, 133 doentes moravam na zona rural e 121 na zona urbana do Município de Londrina e de outros municípios, situados em maioria no Norte do Paraná. Ocorreram 11 (8,2%) óbitos nos doentes que residiam na zona rural e 15 (12,4%) na urbana, não sendo significante a diferença observada entre esses números.
Em relação aos grupos de idade (Tabela 1), a ocorrência da doença meningocócica foi predominante em crianças e adultos jovens. Registrou-se maior índice de letalidade nos grupos etários extremos (lactentes e idosos), com taxa de 36,3% em crianças com um ano de idade ou menos, e 14,2% em adultos com mais de 40 anos. A diferença da letalidade nesses grupos em relação aos demais foi estatisticamente significativa.
O tempo de sobrevida, após a admissão hospitalar, dos 26 pacientes que morreram, foi inferior ou igual a 24 horas em 15 (57,7%) casos, em 3 (11,5%) doentes de 24 a 48 horas e em 8 (30,8%) maior que 48 horas.
Verificou-se instalação de choque endotóxico em oito pacientes (Tabela 3), dos quais apenas um sobreviveu, proporcionando índice de letalidade de 87,5% nos doentes em que ocorreu essa complicação. A instalação de estado de coma deu-se em 17 pacientes, sete dos quais morreram, proporcionando índice de letalidade de 41,1% (Tabela 4). Houve relação altamente significativa entre índice de letalidade e ocorrência de choque ou coma.
Quanto ao número de leucócitos presentes no sangue periférico obtido na admissão (Tabela 5), em 71 pacientes a contagem leucocitária foi menor ou igual a 10.000/ mm3, sendo de 22,5% a taxa de letalidade nesse grupo; nos 183 doentes com mais de 10.000 leucócitos/mm3 o índice de letalidade foi de 5,4% (10 óbitos). Houve relação estatisticamente significativa entre maior letalidade e o número de leucócitos igual ou menor que 10.000/mm3.
Considerando-se que proteinorraquia superior a 280 mg/dl implica prognóstico pobre em relação a meningite pneumocócica 21, distribuímos os pacientes em dois grupos; 113 doentes apresentavam concentração protéica no LCR da admissão superior a 300 mg/dl, e 12 deles morreram, com taxa de letalidade de 10,6%; no grupo de 102 pacientes com proteinorraquia entre 100 e 300 mg/dl o índice de letalidade foi de 9,8% (10 óbitos), e no grupo de 39 doentes com proteinorraquia inferior a 100 mg/dl foi de 10,2% (4 óbitos), Não houve diferença significativa em relação à letalidade nesses grupos de doentes.
Adotamos o limite de glicorraquia menor que 10 mg/dl, no LCR da admissão, como fator de agravamento prognóstico21. A glicorraquia no LCR da admissão era igual ou inferior a 10 mg/dl em 131 doentes, dos quais 11 (8,4%) vieram a falecer; no grupo de 79 doentes com glicorraquia entre 10 e 50 mg/dl o índice de letalidade foi de 10,1% (8 óbitos) e nos 44 doentes com glicorraquia maior que 50 mg/dl foi de 15,9% (7 óbitos). Não houve diferença significativa entre os índices de letalidade observados nesses grupos.
Efetuando-se a combinação dos cinco fatores prognósticos, cuja influência sobre letalidade mostramos, evidencia-se que quanto maior o número de fatores prognósticos associados, mais alto o índice de letalidade (Tabela 6); a análise estatística mostrou haver dependência entre o número de fatores e o prognóstico da doença meningocócica. Verifica-se que, quando nenhum ou só um dos fatores estava presente, o óbito ocorreu em apenas quatro dos 191 casos, com índice de letalidade de 2,0%; alta taxa de letalidade foi registrada quando mais de um dos fatores prognósticos estava presente.
O índice de letalidade da doença meningocócica é influenciado por diversos fatores 13,18. A evolução do tipo fulminante 21 — com lesões purpúricas disseminadas na pele, cianose, choque e morte — foi inicialmente atribuída à insuficiência suprarenal aguda causada por hemorragia maciça bilateral das adrenais (síndrome de Waterhouse-Friderichsen); com a comprovação de que, ao contrário do que se supunha, os níveis séricos de cortisol estavam, com freqüência, aumentados, e a falta de correlação absoluta entre intensidade das alterações clínicas e extensão de hemorragia das adrenais 13,16, essa hipótese foi questionada. Hoje se admite que a reação de Shwartzman tem participação fundamental na patogênese da meningococcemia fulminante, com a ocorrência de choque associado a fenômenos trombóticos e hemorrágicos 10,16. Considera-se que o tratamento adequado do choque é fundamental para a melhoria do prognóstico desses casos 16.
A ocorrência de miocardite e insuficiência cardíaca na doença meningocócica contribui também para aumentar o índice de letalidade2,6,13,16, o tratamento precoce da insuficiência cardíaca influenciando sobre o aumento da sobrevida. Hardman e Earle 5, em estudo anátomo-patológico de 200 casos fatais da doença meningocócica, encontraram alterações de miocardite aguda em mais de 80% dos casos e consideraram que a miocardite, freqüentemente associada com insuficiência cardíaca aguda, parece ter papel significativo na evolução fatal da doença meningocócica.
Em nosso estudo, os fatores prognósticos, entre os onze analisados, para os quais se demonstrou influência estatisticamente significativa sobre a letalidade foram: 1) idade extrema (maior letalidade em crianças com menos de um ano de idade e em adultos com mais de 40 anos); 2) tempo de história antes da admissão hospitalar menor que 48 horas; 3) presença de coma ou 4) choque na admissão; 5) número de leucócitos igual ou menor que 10.000/mm3, no sangue periférico colhido na admissão. Proteinorraquia maior que 300 mg/dl, glicorraquia menor que 10 mg/dl e número de leucócitos menor que 100/mm3 no LCR da admissão, além de sexo e procedência (urbana ou rural), foram os fatores prognósticos analisados para os quais não encontramos evidência estatística de associação com a letalidade.
A taxa de letalidade, de 10,2%, observada em nosso estudo, foi semelhante aos índices registrados em outras casuísticas brasileiras, segundo dados do Ministério da Saúde12; na epidemia observada em diversas regiões do país no período de 1971 a 1975, segundo a mesma fonte, o índice de letalidade variou entre 7,6% (São Paulo, 1974) e 23,3% (Acre, 1973).
À semelhança dos dados da literatura 8,23, observamos alta letalidade nos grupos etários extremos; nas crianças com um ano de idade ou menos o índice de letalidade foi de 36,3%.
Coincidindo com as observações de Wiebe e col.23, o caráter fulminante da doença meningocócica em nossa casuística associou-se estreitamente com o tempo de aparecimento dos sintomas referidos na internação; dos 26 pacientes que morreram, em relação a 21, o tempo de história era igual ou inferior a 24 horas, tendo falecido apenas um doente com tempo de história maior que 48 horas.
A presença de coma ou de choque na admissão hospitalar, assim como em outras casuísticas8,17,18,22,23, caracterizou prognóstico de extrema gravidade; morreram 41,1% dos pacientes em coma e 87,5% dos doentes em estado de choque.
Observamos, assim como Stiehm e Damrosch18, associação entre maior letalidade e número de leucócitos igual ou menor de 10.000/mm3 no sangue periférico obtido na admissão; a taxa de letalidade nesse grupo foi de 22,8%, sendo de apenas 5,4% nos demais doentes que apresentavam mais de 10.000 leucócitos/mm3.
A presença de púrpura e/ou petéquias cutâneas na admissão não se associou com agravamento do prognóstico em nosso estudo. O mesmo se verificou em relação à hiperproteinorraquia (maior que 300 mg/dl), à hipoglicorraquia (menor que 10 mg/dl) e ao número de leucócitos (inferior a 100/mm3) no LCR da admissão. A ocorrência de púrpura e/ou petéquias, que nos propiciava o diagnóstico de meningococcemia, constitui sinal de mau prognóstico referido com muita freqüência na literatura 3,17,18,19,20. Towes e Bass 19 consideraram importante o significado desse sinal, com a vantagem de ser facilmente obtido; segundo esses autores, além de sua simples presença, o tipo e a localização das púrpuras têm diferente significado prognóstico: quando a localização primária se dá nas extremidades, é mais comum a ocorrência de evolução fulminante. Estudando 94 casos de doença meningocócica, Tosti e col.20 classificaram 61 casos como de forma aguda e 33 como de hiperaguda. Dos 61 casos de forma aguda, 40 tinham meningite e 21 apenas meningococcemia; em todos eles a evolução foi boa. Dos 33 casos hiperagudos, 17 tinham meningite e 16 apenas meningococcemia; entre os que apresentavam meningite houve quatro óbitos (23,5%) e nos doentes com meningococcemia houve 13 óbitos (81,2%). Nos 254 casos do nosso estudo, 186 apresentavam meningite, e em 68 havia meningite e meningococcemia. A taxa de letalidade nos casos de meningite sem meningococcemia (isto é, sem púrpuras e/ou petéquias, segundo o critério que adotamos) foi de 8,6%, e nos que a apresentavam atingiu 14,7%. Apesar de ter sido mais freqüente o óbito no grupo de doentes com meningococcemia, não foi significante a diferença observada. A discrepância entre os nossos resultados e os da literatura deve estar relacionada com o critério adotado13 para o diagnóstico de meningococcemia.
Na maioria dos pacientes que morrem com doença meningocócica, o decesso ocorre nas primeiras horas de internação 4,5,17,23. Em nosso estudo, 57,6% dos óbitos verificaram-se nas primeiras 24 horas. Para Wiebe e col.23, esse fato evidencia não só o caráter fulminante de alguns casos da doença meningocócica, mas também serve para conferir diferente prognóstico àqueles que sobreviveram às primeiras 48 horas de tratamento.
Velocidade de hemossedimentação normal ou baixa 18 e plaquetopenia 19, consideradas por alguns autores como fatores de mau prognóstico, não foram analisadas em nosso estudo. Na avaliação de Langer e col.9, em 400 pacientes com doença meningocócica, 25% apresentavam plaquetopenia, tendo havido em 91% dos enfermos normalização do número de plaquetas até 48 horas após o início do tratamento antibiótico; nos casos em que ocorreu queda progressiva do número de plaquetas, independentemente da antibioticoterapia, o prognóstico foi pior.
Stiehm e Damrosch18 definiram cinco fatores de mau prognóstico na doença meningocócica: 1) ausência de meningite (menos de 20 leucócitos/mm3 no LCR); 2) presença de petéquias que apareceram em tempo menor que 12 horas antes da internação; 3) presença de choque (pressão arterial sistólica abaixo de 70 mmHg); 4) contagem de leucócitos normal ou diminuída no sangue periférico (menos de 10.000/ mm3); 5) velocidade de hemossedimentação normal ou baixa. Para esses autores, que estudaram crianças com idade até 14 anos, cada um desses fatores, quando presentes na admissão, sugeriam pior propnóstico, mas quando combinados, o número total de fatores caracterizava mais precisamente a intensidade de gravidade do prognóstico: a presença de três deles associados indicava prognóstico grave e a de quatro ou cinco definia prognóstico muito grave.
No estudo de Niklasson e col.13, cuja idade da maioria dos doentes era superior a 14 anos, os fatores desfavoráveis, presentes na admissão, foram: 1) "ausência de meningite" (menos de 100 leucócitos/ mm3 no LCR); 2) pressão arterial sistólica de 100 mmHg em crianças com idade até 14 anos; 3) presença de petéquias, que apareceram em tempo menor que 12 horas antes da internação; 4) presença de acentuada hipertermia (temperatura retal de 40°C ou mais); 5) ausência de leucocitose acentuada (menos de 15.000 leucócitos/mm3 no sangue periférico); 6) presença de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm3). Todos os pacientes com menos de dois desses fatores prognósticos sobreviveram; sete dos oito pacientes com quatro ou cinco desses fatores faleceram. Os resultados obtidos por Niklasson e col.13 concordam, em geral, com os de Stiehm e Damrosh18.
Quando analisamos em conjunto os fatores para os quais se demonstrou em nossa casuística influência isolada sobre o prognóstico da doença meningocócica aguda, verificamos que o índice de letalidade é tanto mais alto quanto maior o número de parâmetros associados, à semelhança do que registraram os mencionados autores13,18. A ausência desses fatores ou a presença de um só associaram-se a baixo índice de letalidade (2,0%). Quando associados dois ou mais fatores, o índice de letalidade sofreu extraordinário aumento, alcançando 50,0% com três fatores e 100,0% com quatro (Tabela 6). Pacientes com mais de dois dos fatores prognósticos referidos devem, portanto, ser considerados de alto risco.
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Recebido para publicação em 26/12/1978
Aprovado para publicação em 22/03/1979
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